Compuestos terapéuticos.

Un compuesto que tiene la Fórmula 2

en la que R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes,

se seleccionan del grupo que consiste en un alquilo de C1 a C10, cicloalquilo de C3 a C10, cicloalquil C3 a C10-metilo, alqueno de C3 a C10, alquino de C3 a C10 y una cadena que contiene un anillo heterocíclico o condensado; cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

X1 y X2 son iguales o diferentes, y se seleccionan del grupo que consiste en un enlace, O, N y S;

T es un enlace sencillo o doble;

R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alqueno de C3 a C10, alquino de C3 a C10 y una cadena que contiene un anillo heterocíclico o condensado, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; R4 se selecciona del grupo que consiste en H, OH, OR6, NHR6 o NR6R7;

R5 se selecciona del grupo que consiste en H, NHR6, NR6R7, OR8, halógeno, alqueno de C3 a C10, alquino de C3 a C10 y una cadena que consiste en un anillo heterocíclico o condensado; cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en H, alquilo de C1 a C10, cicloalquilo de C3 a C10, cicloalquil C3 a C10-metilo, alqueno de C3 a C10, alquino de C3 a C10, arilo, alquilarilo de C5 a C20, y un anillo hidrocarbonado que contiene un anillo heterocíclico o condensado, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

R8 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C1 a C10, cicloalquilo de C3 a C10, cicloalquil C3 a C10- metilo, alqueno de C3 a C10, alquino de C3 a C10, arilo, alquilarilo de C5 a C20, y un anillo hidrocarbonado que contiene un anillo heterocíclico o condensado, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; y n e un número entero entre 0 y 4;

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo;

con la condición de que cuando X1 y X2 son ambos O o un enlace, y uno de R1 o R2 es alquilo de C1 a C4, el otro de R1 o R2 sea alquilo de C4 a C10, cicloalquilo de C3 a C10, cicloalquil C3 a C10-metilo, alquino de C3 a C10, o una cadena que contiene un anillo heterocíclico o condensado; y

con la condición de que el compuesto no sea Tranilast

Compuestos terapéuticos Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos para el tratamiento de trastornos médicos. La presente invención se refiere además al uso de los compuestos para el tratamiento de trastornos médicos, en particular afecciones asociadas con fibrosis tisular.

Antecedentes de la invención Tranilast ácido (n-[3, 4-dimetoxicinamoil]antranílico es un agente antifibrótico usado en Japón para el tratamiento de trastornos fibróticos de la piel, tales como queloides [8] y esclerodermia [9]. Aunque los mecanismos precisos y el modo de acción no están completamente comprendidos, su capacidad para inhibir la fosforilación de ERK [20], un intermedio importante en la ruta de señalización de TGF-β, puede subyacer a sus efectos antifibróticos, con acciones conocidas de tranilast que incluyen la inhibición de la producción de la matriz extracelular inducida por TGF-β en un abanico de tipos celulares [10, 11, 14, 16]. Ahora se ha demostrado también que tranilast atenúa la síntesis de colágeno inducida por TGF-β en fibroblastos cardíacos, usando un modelo experimental de cardiopatía diabética [15].

La fibrosis es una respuesta habitual a un abanico de lesiones tisulares que pueden conducir a disfunción orgánica. Las enfermedades que se caracterizan por tal fibrosis patológica incluyen cirrosis hepática, fibrosis intersticial pulmonar, glomerulonefritis, insuficiencia cardíaca (isquémica y no isquémica) , nefropatía diabética, esclerodermia, tejido cicatrizal excesivo tras cirugía o inserción de dispositivo, nefropatía progresiva, glomerulonefritis, hipertensión, insuficiencia cardíaca debida a cardiopatía isquémica, valvulopatía o cardiopatía hipertensiva y cicatrices hipertróficas. Además, la elaboración de matriz patológica también tiene un papel en la progresión y metástasis de tumores fibroproliferativos.

Los sujetos diabéticos tienen un mayor riesgo de dos a cinco veces de desarrollar insuficiencia cardíaca [1]. Además de cardiopatía isquémica, la insuficiencia cardíaca en diabetes está también asociada con una cardiomiopatía, independiente de arteriopatía coronaria [2]. Esta denominada “cardiomiopatía diabética” se caracteriza histológicamente por fibrosis miocárdica con elasticidad miocárdica reducida, contractibilidad alterada y disfunción cardíaca abierta [3-6]. En consecuencia, las estrategias que reducen la acumulación patológica de matriz extracelular se han propuesto como terapias potenciales para el tratamiento y prevención de insuficiencia cardíaca tanto en estados diabéticos como no diabéticos [7].

El tratamiento actual de insuficiencia cardíaca crónica se centra en la modulación de la actividad neurohormonal que se desarrolla típicamente en respuesta a las anormalidades funcionales que se desarrollan. Sin embargo, a pesar de tal terapia, frecuentemente usada en combinación, la disfunción cardíaca continúa progresando en la mayoría de los pacientes. Dada la importancia de la fibrosis patológica en la remodelación cardíaca adversa, se ha sugerido un papel potencial de los agentes antifibróticos [16]. Los estudios realizados a lo largo de más de una década han indicado consistentemente un papel importante para el factor de crecimiento proesclerótico, el factor de crecimiento transformante β (TGF-β) en fibrosis orgánica y disfunción [17], de manera que el bloqueo de su expresión y acción representa una diana terapéutica importante.

También se ha demostrado que tranilast reduce la inflamación en enfermedades alérgicas, tales como rinitis alérgica y asma bronquial, etc. [42].

Además, se ha demostrado que tranilast tiene actividad antiproliferativa [43, 44].

Sin embargo, recientemente se ha demostrado [19] que factores genéticos en ciertos pacientes, específicamente una variante UGT1A1 del síndrome de Gilbert, confiere susceptibilidad a hiperbilirrubinemia inducida por tranilast. Tal hiperbilirrubinemia puede estar asociada con el propio tranilast o con la formación, in vivo, del siguiente metabolito de tranilast

Sería útil proporcionar compuestos adicionales con actividad potencial antifibrótica, antiinflamatoria, y antiproliferativa o antineoplásica para el tratamiento o prevención de enfermedades asociadas con enfermedades de fibrosis caracterizadas por inflamación y enfermedad neoplásica (tanto benigna como maligna) , y como

alternativas/auxiliares a tranilast.

D6 (documento JP 10306024 A) se refiere a la obtención de un agente preventivo y terapéutico frente a enfermedades glomerulares, tales como glomerulonefritis y nefritis diabética, a través de la formación de un medicamento que contiene derivados de 2-acilaminobenzamida (I) que efectúa la supresión y/o multiplicación de células mesangiales y la potenciación productiva de sustratos extracelulares.

D7 (documento US 2006/0089413 A1) se refiere al uso de compuestos específicos (y también mezclas correspondientes) como agentes cosméticos para la inhibición de la liberación de histamina a partir de mastocitos inducida por la sustancia P.

D8 (Ogita, H. et al. Bioorganic and Medicinal Chemistr y Letters, 2001, vol. 11, páginas 549-551) sintetiza una serie de derivados diarilamídicos y evalúa su actividad inhibidora frente a células del músculo liso.

Es un objeto de la presente invención superar o al menos aliviar una o más de las dificultades y/o deficiencias relacionadas con la técnica anterior.

Sumario de la invención En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula 2

Fórmula 2

en la que R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en un alquilo de C1 a C10, cicloalquilo de C3 a C10, cicloalquil C3 a C10-metilo, alqueno de C3 a C10, alquino de C3 a C10 y una cadena que contiene un anillo heterocíclico o condensado; cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

X1 y X2 son iguales o diferentes, y se seleccionan del grupo que consiste en un enlace, O, N y S;

T es un enlace sencillo o doble;

R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alqueno de C3 a C10, alquino de C3 a C10 y una cadena que contiene un anillo heterocíclico o condensado, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

R4 se selecciona del grupo que consiste en H, OH, OR6, NHR6 o NR6R7;

R5 se selecciona del grupo que consiste en H, NHR6, NR6R7, OR8, halógeno, alqueno de C3 a C10, alquino de C3 a C10 y una cadena que consiste en un anillo heterocíclico o condensado; cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en H, alquilo de C1 a C10, cicloalquilo de C3 a C10, cicloalquil C3 a C10-metilo, alqueno de C3 a C10, alquino de C3 a C10, arilo, alquilarilo de C5 a C20, y un anillo hidrocarbonado que contiene un anillo heterocíclico o condensado, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

R8 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C1 a C10, cicloalquilo de C3 a C10, cicloalquil C3 a C10metilo, alqueno de C3 a C10, alquino de C3 a C10, arilo, alquilarilo de C5 a C20, y un anillo hidrocarbonado que contiene un anillo heterocíclico o condensado, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; y

n e un número entero entre 0 y 4;

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo;

con la condición de que cuando X1 y X2 son ambos O o un enlace, y uno de R1 o R2 es alquilo de C1 a C4, el otro de R1 o R2 sea alquilo de C4 a C10, cicloalquilo de C3 a C10, cicloalquil C3 a C10-metilo, alquino de C3 a C10, o una cadena que contiene un anillo heterocíclico o condensado; y

con la condición de que el compuesto no sea Tranilast.

Se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de Fórmula 2 pueden mostrar actividad antifibrótica, y en ciertos casos, actividad antifibrótica significativa potenciada. Compuestos preferidos son aquellos en los que X1 y X2 son O. Más preferiblemente, aquellos compuestos son aquellos en los que: X1 y X2 son O;

R1 o R2 es metilo;

R3 es H;

R4 es OH o NHR6; R5 es preferiblemente H o halógeno, por ejemplo Br, I, Cl o F, más preferiblemente Br; R1 o R2 es alquino, una cadena que contiene un triazol, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo

ciclopentilmetilo o un grupo ciclohexilmetilo; y R6 es H.

En una forma particularmente preferida, los compuestos se pueden seleccionar de aquellos en los que R1 o R2 es metilo. Preferiblemente, uno de R1 y R2 es metilo y el otro de R1 y R2 es cicloalquilo de C3 a C10, cicloalquil C3 a C10-metilo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la Fórmula 2

Fórmula 2

en la que R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en un alquilo de C1 a C10, cicloalquilo de C3 a C10, cicloalquil C3 a C10-metilo, alqueno de C3 a C10, alquino de C3 a C10 y una cadena que contiene un anillo heterocíclico o condensado; cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

X1 y X2 son iguales o diferentes, y se seleccionan del grupo que consiste en un enlace, O, N y S;

T es un enlace sencillo o doble;

R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alqueno de C3 a C10, alquino de C3 a C10 y una cadena que contiene un anillo heterocíclico o condensado, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

R4 se selecciona del grupo que consiste en H, OH, OR6, NHR6 o NR6R7;

R5 se selecciona del grupo que consiste en H, NHR6, NR6R7, OR8, halógeno, alqueno de C3 a C10, alquino de C3

a C10 y una cadena que consiste en un anillo heterocíclico o condensado; cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en H, alquilo de C1 a C10, cicloalquilo de C3 a C10, cicloalquil C3 a C10-metilo, alqueno de C3 a C10, alquino de C3 a C10, arilo, alquilarilo de C5 a C20, y un anillo hidrocarbonado que contiene un anillo heterocíclico o condensado, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

R8 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C1 a C10, cicloalquilo de C3 a C10, cicloalquil C3 a C10metilo, alqueno de C3 a C10, alquino de C3 a C10, arilo, alquilarilo de C5 a C20, y un anillo hidrocarbonado que contiene un anillo heterocíclico o condensado, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; y

n e un número entero entre 0 y 4;

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo;

con la condición de que cuando X1 y X2 son ambos O o un enlace, y uno de R1 o R2 es alquilo de C1 a C4, el otro de R1 o R2 sea alquilo de C4 a C10, cicloalquilo de C3 a C10, cicloalquil C3 a C10-metilo, alquino de C3 a C10, o una cadena que contiene un anillo heterocíclico o condensado; y

con la condición de que el compuesto no sea Tranilast.

2. Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1, que tiene la Fórmula 3

Fórmula 3

en la que R9 o R10, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en alquilo de C1 a C10, alquino de C3 a C8 terminal o no-terminal o un grupo ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo o ciclopentilmetilo;

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo;

con la condición de que cuando uno de R9 o R10 es alquilo de C1 a C4, el otro de R9 o R10 sea alquilo de C4 a C10, cicloalquilo de C3 a C10, cicloalquil C3 a C10-metilo, alquino de C3 a C10 o una cadena que contiene un anillo heterocíclico o condensado, o cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido; y

con la condición de que el compuesto no sea Tranilast.

3. Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1, que tiene la Fórmula 4 o Fórmula 5

en las que p es un número entero entre 1 y 10; y R se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo de C1 a C10;

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

4. Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1, que tiene la Fórmula 6 o Fórmula 7

en las que G es un anillo ciclopentilo, un anillo ciclohexilo o un 1, 2, 3-triazol 1, 4-disustituido; y q es un número entero entre 0 y 6

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

5. Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en

y

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o afección asociada con fibrosis, o una enfermedad o afección caracterizada por inflamación o enfermedad neoplásica benigna o maligna, en la que dicho compuesto tiene la Fórmula 2

Fórmula 2

en la que R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en un alquilo de C1 a C10, cicloalquilo de C3 a C10, cicloalquil C3 a C10-metilo, alqueno de C3 a C10, alquino de C3 a C10 y una cadena que contiene un anillo heterocíclico o condensado; cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

X1 y X2 son iguales o diferentes, y se seleccionan del grupo que consiste en un enlace, O, N y S;

T es un enlace sencillo o doble;

R3 se selecciona del grupo que consiste en H, alqueno de C3 a C10, alquino de C3 a C10 y una cadena que contiene un anillo heterocíclico o condensado, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

R4 se selecciona del grupo que consiste en H, OH, OR6, NHR6 o NR6R7;

R5 se selecciona del grupo que consiste en H, NHR6, NR6R7, OR8, halógeno, alqueno de C3 a C10, alquino de C3 a C10 y una cadena que consiste en un anillo heterocíclico o condensado; cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan del grupo que consiste en H, alquilo de C1 a C10, cicloalquilo de C3 a C10, cicloalquil C3 a C10-metilo, alqueno de C3 a C10, alquino de C3 a C10, arilo, alquilarilo de C5 a C20, y un anillo hidrocarbonado que contiene un anillo heterocíclico o condensado, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

R8 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C1 a C10, cicloalquilo de C3 a C10, cicloalquil C3 a C10metilo, alqueno de C3 a C10, alquino de C3 a C10, arilo, alquilarilo de C5 a C20, y un anillo hidrocarbonado que contiene un anillo heterocíclico o condensado, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; y

n e un número entero entre 0 y 4;

o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; con la condición de que cuando X1 y X2 son ambos O o un enlace, y uno de R1 o R2 es alquilo de C1 a C4, el otro de R1 o R2 sea alquilo de C4 a C10, cicloalquilo de C3 a C10, cicloalquil C3 a C10-metilo, alquino de C3 a C10, o una cadena que contiene un anillo heterocíclico o condensado; y

con la condición de que el compuesto no sea Tranilast;

junto con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable para el mismo.

9. Uso de una composición farmacéutica según la reivindicación 8, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o afección asociada con fibrosis.

10. El uso según la reivindicación 9, en el que la enfermedad o afección se selecciona del grupo que consiste en trastornos fibróticos de la piel, neumopatía, cardiopatía y nefropatía.

11. El uso según la reivindicación 10, en el que la enfermedad o afección es cardiopatía diabética o nefropatía diabética.

12. Uso de una composición farmacéutica según la reivindicación 8, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad o afección caracterizada por inflamación y/o una enfermedad neoplásica benigna o maligna.