Derivados de pirimidina ligados a oxígeno.

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula**

Fórmula (I)

en donde:

R1 y R2 se seleccionan cada uno de manera independiente a partir del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, arilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, arilalquiloxi, fenoxi, benciloxi, heteroariloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, -COOH, -COR3, -COOR3, -CONHR3, -NHCOR3, -NHCOOR3, -NHCONHR3, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, aminosulfonilo, -SR3, R4S(O)R6- , R4S(O)2R6-, R4C(O)N(R5)R6-, R4SO2N(R5)R6-, R4N(R5)C(O)R6-, R4N(R5)SO2R6-, R4N(R5)C(O)N(R5)R6- y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

cada R3, R4 y R5 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

cada R6 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste en un enlace, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

Z2 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en un enlace, O, S, -N(R7)-, -N(R7)-alquil(C1-2)- y -alquil(C1-2)-NC(R7)-;

cada R7 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; Ar1 y Ar2 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste en arilo y heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

L es un grupo de fórmula:

-X1-Y-X2-

en la cual X1 está unido a Ar1 y X2 está unido a Ar2 y en la cual X1, X2 e Y se seleccionan de manera que el grupo L tiene entre 5 y 15 átomos en la cadena normal,

X1 y X2 son cada uno de manera independiente un grupo heteroalquilo que contiene al menos un átomo de oxígeno en la cadena normal,

Y es un grupo de fórmula -CRa≥CRb- o un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido,

Derivados de pirimidina ligados a oxígeno Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos de pirimidina que pueden ser útiles como agentes antiproliferativos. Más en particular, la presente invención se refiere a compuestos de pirimidina ligados y sustituidos con oxígeno, a métodos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a usos de estos compuestos en el tratamiento de trastornos proliferativos. Estos compuestos pueden ser útiles como medicamentos para el tratamiento de una variedad de trastornos proliferativos incluyendo tumores y cánceres, así como otras afecciones o trastornos asociados con cinasas.

Antecedentes de la invención Los trastornos proliferativos tales como el cáncer se caracterizan por el crecimiento incontrolado de células dentro del cuerpo. Los trastornos proliferativos como tales implican generalmente una anormalidad en el control del crecimiento y/o división celular que conduce a la formación de un tumor y finalmente a la muerte. Sin desear estar limitados por una teoría, se cree que esto está causado por una alteración de las rutas que regulan el crecimiento y la división celular en las células cancerígenas. La alteración es tal que los efectos de estos mecanismos reguladores normales para controlar el crecimiento y la división celular, fallan o se evitan.

El crecimiento y/o la división celular sin control finalmente resultan ser fatales para el paciente debido a que sucesivas series de mutaciones por parte de la célula conducen entonces típicamente a que las células cancerígenas tengan una ventaja selectiva sobre las células sanas normales en el cuerpo del paciente, lo que lleva a que las células cancerígenas predominen en la masa celular del paciente. Las células cancerígenas experimentan normalmente después una metástasis para colonizar otros tejidos o partes del cuerpo diferentes a la parte originaria de la célula cancerígena, lo que conduce a tumores secundarios que eventualmente producen el fallo orgánico y la muerte del paciente. La dificultad para controlar el rápido crecimiento y la división celular es lo que es característico de las células cancerígenas y lo que dificulta obtener estrategias quimioterapéuticas eficaces.

Una variedad de tratamientos tradicionales contra trastornos proliferativos tales como el cáncer, intenta aprovecharse de su capacidad proliferativa más elevada y por lo tanto de su mayor sensibilidad para dañar el ADN. Los tratamientos que se han utilizado incluyen radiación ionizante (rayos γ, rayos X y similares) así como agentes citotóxicos tales como bleomicina, cisplatino, vinblastina, ciclofosfamida, 5'-fluorouracilo y metotrexato. Todos estos tratamientos se basan en ocasionar daño al ADN y en la desestabilización de la estructura cromosómica lo que eventualmente conduce a la destrucción de las células cancerígenas.

El problema con muchas de estas estrategias es que éstas son no selectivas para las células cancerígenas y las células sanas pueden y con frecuencia están afectadas de manera adversa por el tratamiento. Esto apenas es sorprendente dado que los mecanismos celulares elegidos como blanco para estas estrategias tienen lugar tanto en células sanas como en células cancerígenas (aunque típicamente a velocidades más lentas) y únicamente sirve para poner de relieve la dificultad para lograr un tratamiento exitoso del cáncer en el paciente, sin ocasionar un daño irreparable en las células sanas. Por ello, con muchos de estos tratamientos puede haber efectos secundarios devastadores los cuales pueden no solo reducir de forma significativa la calidad de vida a corto plazo del paciente, sino que también pueden tener inconvenientes a largo plazo sobre la salud del paciente en caso de que sobreviva al ataque del cáncer.

Aunque algunos de los problemas anteriores se han superado sustancialmente mediante el desarrollo de agentes anticancerígenos selectivos (tales como tamoxifeno) la eficacia de todos los agentes quimioterapéuticos está sujeta al desarrollo de una resistencia a los fármacos por parte de las células cancerígenas en el paciente. El desarrollo de resistencia a los fármacos en las células cancerígenas de un paciente tiende a ser específico de clase y, por lo tanto, si las células cancerígenas de un paciente desarrollan resistencia a fármacos para una clase de fármacos anticancerígenos, entonces todos los compuestos dentro de esa clase se vuelven típicamente ineficaces en el tratamiento posterior de ese paciente. Por lo tanto, en la mejora de los resultados clínicos para pacientes, la identificación de agentes quimioterapéuticos alternativos es esencial para proporcionar al oncólogo un arsenal de fármacos que se pueden utilizar en cualquier situación dada.

El desarrollo de diferentes clases de agentes terapéuticos es importante por tanto, debido a que puede ayudar a evitar el desarrollo de una resistencia a los fármacos y también se puede utilizar en terapias de combinación. Tales terapias de combinación implican típicamente el uso de fármacos anticancerígenos con diferentes propiedades y objetivos celulares, lo que a su vez tiende a incrementar la eficacia general de cualquier régimen de quimioterapia elegido y limita la posibilidad de que se desarrolle resistencia a los fármacos en el paciente.

Uno de los mayores avances en la investigación contra el cáncer ha sido la validación clínica de fármacos dirigidos molecularmente que inhiben la actividad de proteínas cinasas. Los inhibidores de cinasas de moléculas pequeñas que actualmente están aprobados para indicaciones oncológicas incluyen imatinib, gefitinib, erlotinib, sorafenib, sunitinib y dasatinib [Baselga J., Science, 2006, 312, 1175-1178]. Una variedad de cinasas tales como JAK2, FLT3 y

CDK2 son cinasas diana prometedoras para la intervención farmacológica en tumores sólidos, enfermedades hematológicas malignas, trastornos mieloproliferativos y trastornos proliferativos no malignos como queloides.

Las cinasas Janus (JAK) son una familia de cinasas de tirosina citoplasmáticas que consisten en JAK1, JAK2, JAK3 y Tyk2. Tienen un papel fundamental en las rutas de señalización de numerosas citocinas, hormonas y factores de crecimiento [Rawlings JS et al, J. Cell Sci., 2004, 117, 1281-1283]. Sus sustratos intracelulares incluyen la familia de proteínas denominada Transductor de Señales y Activador de la Transcripción (STAT, por sus siglas en inglés) . Las rutas de JAK-STAT, a través de las acciones apropiadas de los ligandos, regulan procesos fisiológicos importantes tales como respuesta inmune a los virus, eritropoyesis, lactancia, homeostasis de lípidos, etc. Sin embargo, una señalización disfuncional ocasionada por una multitud de factores, da como resultado afecciones fisiopatológicas tales como alergias, asma, artritis reumatoide, inmunodeficiencia combinada grave, enfermedades hematológicas malignas, etc. En particular, las mutaciones en JAK2 se han asociado con trastornos mieloproliferativos (incluyendo policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis idiopática) y una amplia gama de leucemias y linfomas [Percy MJ et al, Hematol. Oncol., 2005, 23, 91-93) . Como un aspecto importante, los trastornos mieloproliferativos pertenecen a un área con necesidad de atención médica, en la cual algunas modalidades de tratamiento no se han actualizado en las últimas décadas [Schafer AI, Blood, 2006, 107, 4214-4222].

Los trastornos mieloproliferativos (MPDs, por sus siglas en inglés) pertenecen a un grupo de enfermedades hematológicas malignas que surgen de la expansión de clones de células madre progenitoras mutadas en la médula ósea. La asociación de un MPD, leucemia mieloide crónica, con el cromosoma Filadelfia está bien documentada. Los MPDs negativos para Filadelfia incluyen Trombocitopenia Esencial (ET) , Policitemia Vera (PV) y Mielofibrosis Idiopática Crónica (MF) . Actualmente no se dispone de ningún tratamiento efectivo. El descubrimiento reciente de que una sola mutación somática adquirida en JAK2 parece ser la responsable de muchas de las características de estos MPDs, promete tener un impacto sobre el diagnóstico y el tratamiento de pacientes con estos trastornos e impulsar una investigación adicional hacia los orígenes del crecimiento y funcionamiento celular regulados de forma inadecuada. Hasta hace poco, se consideraba que la mayoría de los MPDs eran enfermedades raras o huérfanas pero estudios que se están efectuando sugieren una prevalencia mucho más alta.

La Trombocitopenia Esencial es un MPD crónico caracterizado por un número incrementado de plaquetas circulantes, hiperplasia megacariocítica de médula profunda, esplenomegalia y un curso clínico acentuado por episodios... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

Fórmula (I)

en donde:

R1 y R2 se seleccionan cada uno de manera independiente a partir del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, arilheteroalquilo, hidroxi, 10 hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi, arilalquiloxi, fenoxi, benciloxi, heteroariloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, -COOH, -COR3, -COOR3, -CONHR3, -NHCOR3, -NHCOOR3, -NHCONHR3, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, aminosulfonilo, -SR3, R4S (O) R6, R4S (O) 2R6-, R4C (O) N (R5) R6-, R4SO2N (R5) R6-, R4N (R5) C (O) R6-, R4N (R5) SO2R6-, R4N (R5) C (O) N (R5) R6- y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

cada R3, R4 y R5 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

cada R6 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste en un enlace, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

Z2 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en un enlace, O, S, -N (R7) -, -N (R7) -alquil (C1-2) 25 y -alquil (C1-2) -NC (R7) -;

cada R7 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

Ar1 y Ar2 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste en arilo y heteroarilo, cada uno de 30 los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

L es un grupo de fórmula:

-X1-Y-X2

en la cual X1 está unido a Ar1 y X2 está unido a Ar2 y en la cual X1, X2 e Y se seleccionan de manera que el grupo L tiene entre 5 y 15 átomos en la cadena normal,

X1 y X2 son cada uno de manera independiente un grupo heteroalquilo que contiene al menos un átomo de oxígeno en la cadena normal,

Y es un grupo de fórmula -CRa=CRb- o un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido,

en la cual Ra y Rb se seleccionan cada uno de manera independiente a partir del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo,

heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, o Ra y Rb pueden estar unidos de tal modo que cuando se toman juntos con los átomos de carbono a los cuales están unidos, forman un grupo cicloalquenilo o cicloheteroalquenilo;

o una sal o un N-óxido farmacéuticamente aceptable de la misma.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en donde Z2 es -N (H) -.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, en donde Ar1 se selecciona a partir del grupo que consiste en:

en donde V1, V2, V3 y V4 se seleccionan cada uno de manera independiente a partir del grupo que consiste en N y C (R10) ;

W se selecciona a partir del grupo que consiste en O, S y N (R10) ;

W1 y W2 se seleccionan cada uno de manera independiente a partir del grupo que consiste en N y C (R10) ;

en donde cada R10 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, arilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi,

arilalquiloxi, fenoxi, benciloxi, heteroariloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, -COOH, -COR3, -COOR3, -CONHR3, -NHCOR3, -NHCOOR3, -NHCONHR3, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, aminosulfonilo, -SR3, R4S (O) R6, R4S (O) 2R6-, R4C (O) N (R5) R6-, R4SO2N (R5) R6-, R4N (R5) C (O) R6-, R4N (R5) SO2R6-, R4N (R5) C (O) N (R5) R6- y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido,

en donde R3, R4, R5 y R6 son como se han definido en la reivindicación 1.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde Ar1 se selecciona a partir del grupo que consiste en:

en donde R10 es como se ha definido en la reivindicación 3, k es un número entero seleccionado a partir del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3 y 4; n es un número entero seleccionado a partir del grupo que consiste en 0, 1, 2 y 3, y q es un número entero seleccionado a partir del grupo que consiste en 0, 1 y 2.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde Ar2 es un grupo seleccionado a partir del grupo que consiste en:

en donde cada R11 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquenilo, cicloalquilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, arilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi, ariloxi,

arilalquiloxi, fenoxi, benciloxi, heteroariloxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, acilamino, arilamino, sulfonilamino, sulfinilamino, -COOH, -COR3, -COOR3, -CONHR3, -NHCOR3, -NHCOOR3, -NHCONHR3, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, sulfonilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, aminosulfonilo, -SR3, R4S (O) R6, R4S (O) 2R6-, R4C (O) N (R5) R6-, R4SO2N (R5) R6-, R4N (R5) C (O) R6-, R4N (R5) SO2R6-, R4N (R5) C (O) N (R5) R6- y acilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el compuesto se selecciona a partir del grupo que consiste en:

en donde R1, R2, R10, R11, k, X1, X2, Y, q y o son como se han definido anteriormente,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde X1 y X2 se seleccionan cada uno independientemente a partir del grupo que consiste en:

(a) - O-alquil (C1-5) -,

(b) - alquil (C1-5) -O- y

(c) - alquil (C1-5) -O-alquilo (C1-5) .

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde X1 se selecciona a partir del grupo que consiste en:

(a) - OCH2

(b) - CH2O-,

(c) - OCH2CH2-,

(d) - CH2CH2O-,

(e) - CH2OCH2- y

(f) - CH2CH2OCH2-.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde X2 se selecciona a partir del grupo que consiste en:

(a) - OCH2

(b) - CH2O-,

(c) - OCH2CH2-,

(d) - CH2CH2O-,

(e) - CH2OCH2- y

(f) - CH2CH2OCH2-.

10. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado a partir del grupo que consiste en:

en donde R1, R2, R10, R11, k, Y, q y o son como se han definido anteriormente,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde R1 y R2 son H.

12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 3, 4, 6 o 10, en donde R10 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, halógeno, amino, alquilo, haloalquilo, haloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilheteroalquilo, heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo, arilheteroalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi y alcoxialquilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.

13. Un compuesto según la reivindicación 12, en donde R10 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, hidroxilo, metoxi, fluoro, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, fenilo y 2-morfolino-etoxi, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.

14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 5, 6 o 10, en donde cada R11 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste en H, alcoxi, heteroalquilo, heterocicloalquilo,

heterocicloalquilheteroalquilo, heteroarilheteroalquilo y arilsulfoniloxi, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido.

15. Un compuesto según las reivindicaciones 5, 6, 10 o 14, en donde cada R11 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste en:

16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde Y se selecciona a partir del grupo que consiste en:

17. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde el sustituyente opcional se selecciona a partir del grupo que consiste en: halógeno, =O, =S, -CN, -NO2, -CF3, -OCF3, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, haloalquenilo, halogenoalquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiheteroarilo, alqueniloxi, alquiniloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, heterocicloalquiloxi, heterocicloalqueniloxi, ariloxi, heteroariloxi,

arilalquilo, heteroarilalquilo, arilalquiloxi, -amino, alquilamino, acilamino, aminoalquilo, arilamino, sulfonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, aminosulfonilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, -COOH, -COR5, -C (O) OR5, -SH, -SR5, -OR6 y acilo.

18. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado a partir del grupo que consiste en:

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

19. Un compuesto según la reivindicación 1, de la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

20. Un compuesto según la reivindicación 1, de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

21. Una composición farmacéutica que incluye un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, y un diluyente, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

22. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para inhibir una o varias 10 proteínas cinasas in vitro.

23. Un uso según la reivindicación 22, en donde una o varias proteínas cinasas son una proteína cinasa dependiente de ciclina o una proteína cinasa de tirosina.

24. Un uso según la reivindicación 23, en donde la cinasa dependiente de ciclina es una cinasa CMCG del Grupo I que se selecciona a partir del grupo que consiste en CDC2Hs, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK9,

PCTAIRE1, PCTAIRE2, PCTAIRE3, CAK/MO15, Dm2, Dm2c, Ddcdc2, DdPRK, LmmCRK1, PfC2R, EhC2R, CfCdc2R, cdc2+, CDC28, PHO85, KIN28, FpCdc2, MsCdc2B y OsC2R o un equivalente funcional de las mismas.

25. Un uso según la reivindicación 24, en donde la cinasa CMCG del Grupo I es CDK2.

26. Un uso según la reivindicación 23, en donde la proteína cinasa de tirosina es una proteína cinasa de tirosina del Grupo VII o una proteína cinasa de tirosina del Grupo XIV.

27. Un uso según la reivindicación 26, en donde la proteína cinasa de tirosina del Grupo VII se selecciona a partir del grupo que consiste en TYK2, JAK1, JAK2 y HOP o un equivalente funcional de las mismas.

28. Un uso según la reivindicación 26 o 27, en donde la proteína cinasa de tirosina del Grupo VII es JAK2 o un equivalente funcional de la misma.

29. Un uso según la reivindicación 28, en donde la JAK2 incluye una mutación de V a F en la posición 617.

30. Un uso según la reivindicación 26, en donde la proteína cinasa de tirosina del Grupo XIV se selecciona a partir del grupo que consiste en PDGFR-b, PDGFR-a, CSF1R, c-kit, Flk2, FLT1, FLT2, FLT3 y FLT4 o un equivalente funcional de las mismas.

31. Un uso según la reivindicación 30, en donde la proteína cinasa de tirosina del Grupo XIV es FLT3 o un equivalente funcional de la misma.

32. Un uso según la reivindicación 31, en donde la FLT3 incluye una duplicación interna en tándem de los aminoácidos VDFREYEYDH en la posició.

59. 601.

33. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para uso en un método de tratamiento de una afección en un animal en el cual la inhibición de una o varias proteínas cinasas puede prevenir, inhibir o

mejorar la patología o la sintomatología de la afección.

34. Un compuesto para uso según la reivindicación 33, en donde la o las proteínas cinasas son una proteína cinasa dependiente de ciclina o una proteína cinasa de tirosina.

35. Un compuesto para uso según la reivindicación 34, en donde la cinasa dependiente de ciclina es una cinasa CMCG del Grupo I seleccionada a partir del grupo que consiste en CDC2Hs, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK9, PCTAIRE1, PCTAIRE2, PCTAIRE3, CAK/MO15, Dm2, Dm2c, Ddcdc2, DdPRK, LmmCRK1, PfC2R, EhC2R, CfCdc2R, cdc2+, CDC28, PHO85, KIN28, FpCdc2, MsCdc2B y OsC2R o un equivalente funcional de las mismas.

36. Un compuesto para uso según la reivindicación 35, en donde la cinasa CMCG del Grupo I es CDK2 o un equivalente funcional de la misma.

37. Un compuesto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 34 a 36, en donde la afección se selecciona a partir del grupo que consiste en cáncer de próstata, retinoblastoma, neoplasma maligno de mama, tumor maligno de colon, hiperplasia del endometrio, osteosarcoma, carcinoma de células escamosas, cáncer pulmonar de células no pequeñas, melanoma, carcinoma de células hepáticas, neoplasma maligno del páncreas, leucemia mieloide, carcinoma cervical, tumor fibroide, adenocarcinoma del colon, leucemia de linfocitos T, glioma, glioblastoma, oligodendroglioma, linfoma, cáncer de ovario, restenosis, astrocitoma, neoplasmas de la vejiga, neoplasmas musculoesqueléticos y enfermedad de Alzheimer.

38. Un compuesto para uso según la reivindicación 34, en donde la proteína cinasa de tirosina es una proteína cinasa de tirosina del Grupo VII o una proteína cinasa de tirosina del Grupo XIV.

39. Un compuesto para uso según la reivindicación 38, en donde la proteína cinasa de tirosina del Grupo VII se selecciona a partir del grupo que consiste en TYK2, JAK1, JAK2 y HOP o un equivalente funcional de las mismas.

40. Un compuesto para uso según la reivindicación 39, en donde la proteína cinasa de tirosina del Grupo VII es JAK2 o un equivalente funcional de la misma.

41. Un compuesto para uso según la reivindicación 40, en donde la JAK2 incluye una mutación de V a F en la posición 617.

42. Un compuesto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 38 a 41, en donde la afección se selecciona a partir del grupo que consiste en trastornos mieloproliferativos (mielofibrosis idiopática crónica, policitemia vera, trombocitopenia esencial, leucemia mieloide crónica) , metaplasia mieloide, leucemia mielomonocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, leucemia eritroblástica aguda, enfermedad de Hodgkin, linfoma de linfocitos B, leucemia de linfocitos T aguda, carcinoma de mama, cáncer de ovario, carcinoma de colon, cáncer de próstata, melanoma, síndromes mielodisplásicos, queloides, insuficiencia cardiaca congestiva, isquemia, trombosis, hipertrofia cardiaca, hipertensión pulmonar y degeneración de la retina.

43. Un compuesto para uso según la reivindicación 38, en donde la proteína cinasa de tirosina del Grupo XIV se selecciona a partir del grupo que consiste en PDGFR-b, PDGFR-a, CSF1R, c-kit, Flk2, FLT1, FLT2, FLT3 y FLT4

o un equivalente funcional de las mismas.

44. Un compuesto para uso según la reivindicación 43, en donde la proteína cinasa de tirosina del Grupo XIV es FLT3 o un equivalente funcional de la misma.

45. Un compuesto para uso según la reivindicación 44, en donde la FLT3 incluye una duplicación interna en tándem de los aminoácidos VDFREYEYDH en la posició.

59. 601.

46. Un compuesto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 43 a 45, en donde la afección se selecciona a partir del grupo que consiste en leucemia mieloide aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, síndromes mielodisplásicos, leucocitosis, leucemia mielomonocítica juvenil, leucemia de linfocitos B aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia de linfocitos T aguda, trastornos mieloproliferativos y leucemia mielomonocítica crónica.

47. Un compuesto para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para uso en el tratamiento o la prevención de un trastorno relacionado con cinasa.

48. Un compuesto para uso según la reivindicación 47, en donde el trastorno relacionado con cinasa es un trastorno proliferativo.

49. Un compuesto para uso según la reivindicación 48, en donde el trastorno proliferativo se selecciona a partir del grupo que consiste en trastornos mieloproliferativos (mielofibrosis idiopática crónica, policitemia vera, trombocitopenia esencial, leucemia mieloide crónica) , metaplasia mieloide, leucemia mielomonocítica crónica, leucemia mieloide aguda, leucemia mielomonocítica juvenil, leucemia promielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia eritroblástica aguda, leucemia de linfocitos B aguda, leucocitosis, enfermedad de Hodgkin, linfoma

de linfocitos B, leucemia de linfocitos T aguda, carcinoma de mama, cáncer de ovario, carcinoma de colon, cáncer de próstata, melanoma, síndromes mielodisplásicos, queloides, retinoblastoma, neoplasma maligno de mama, tumor maligno de colon, hiperplasia del endometrio, osteosarcoma, carcinoma de células escamosas, cáncer pulmonar de células no pequeñas, melanoma, carcinoma de células hepáticas, neoplasma maligno del páncreas, leucemia mieloide, carcinoma cervical, tumor fibroide, adenocarcinoma del colon, glioma, glioblastoma, oligodendroglioma, linfoma, cáncer de ovario, restenosis, astrocitoma, neoplasmas de la vejiga y neoplasmas musculoesqueléticos.

50. Un compuesto para uso según la reivindicación 48, en donde el trastorno proliferativo es cáncer.

51. Un compuesto para uso según la reivindicación 50, en donde el cáncer es un tumor sólido o un cáncer hematológico.

52. Un compuesto para uso según la reivindicación 51, en donde el tumor sólido es un tumor presente en un órgano o tejido o con metástasis procedente de los mismos seleccionado a partir del grupo que consiste en mama, ovario, colon, próstata, endometrio, hueso, piel, pulmón, hígado, páncreas, cuello uterino, cerebro, tejido neural, tejido linfático, vaso sanguíneo, vejiga y músculo.

53. Un compuesto para uso según la reivindicación 51, en donde el cáncer hematológico se selecciona a partir

del grupo que consiste en leucemia mieloide aguda, leucemia promielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, síndrome mielodisplásico, leucocitosis, leucemia mielomonocítica juvenil, leucemia de linfocitos B aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia de linfocitos T aguda, leucemia mielomonocítica crónica, metaplasia mieloide, leucemia mielomonocítica crónica, leucemia eritroblástica aguda, enfermedad de Hodgkin y linfoma de linfocitos B.

54. Un método para sintetizar un compuesto de fórmula I según se define en la reivindicación 1, en donde el 20 método incluye las etapas de:

(a) proporcionar un compuesto de la fórmula en donde R1, R2, Ra, Rb, Z2, Ar1, Ar2, X1 y X2 son como se han definido en la reivindicación 1;

(b) someter el compuesto a metátesis de cierre de anillo; 25 (c) opcionalmente hacer reaccionar el doble enlace formado de esta manera para formar un grupo cicloalquilo.

55. Un método según la reivindicación 54, en donde la etapa (b) implica tratar la sal de ácido trifluoroacético (TFA) o de ácido clorhídrico (HCl) del compuesto con 5-10% molar de catalizador de Grubbs de 2ª generación en diclorometano a 40º C.

56. Un método según la reivindicación 54 o 55, en donde la etapa (c) incluye tratar el producto de la metátesis 30 con una solución etérea preparada recientemente de diazometano (CH2N2) en diclorometano/dioxano a 0º C.