Compuestos de espiro-oxindol y sus usos como agentes terapéuticos.

Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) de acuerdo al Esquema de reacción 1:

**Fórmula** en el que:

cada X es independientemente cloro o bromo;

R" es alquilo;

R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo,

heterocicliclo, -R8-C(O)R5, -R8-C(O)OR5, -R 8-C(O)N(R4)R5, -S(O)2-R5, -R9-S(O)m-R5 (donde m es 0, 1 o 2), -R 8-OR5, -R 8-CN, -R9-P(O)(OR5)2, o -R9-O-R9-OR-5;

o R1 es aralquilo sustituido por -C(O)N(R6)R7 donde:

R6 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; y

R7 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -R9-CN, -5 R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo;

o R6 y R7, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclilo o heteroarilo;

y en el que cada grupo arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R6 y R7 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclilo y heteroarilo;

o R1 es aralquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -R8-OR5, -C(O)OR5, halo, haloalquilo, alquilo, nitro, ciano, arilo, aralquilo, heterociclilo y heteroarilo;

o R1 es -R9-N(R10)R11, -R9-N(R12)C(O)R11 o -R9-N(R10)C(O)N(R10)R11 donde:

cada R10 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o heteroarilo.

Compuestos de espiro-oxindol y sus usos como agentes terapéuticos Campo de la invención

La presente invención está dirigida a procedimientos para preparar compuestos de espiro-oxindol. En particular, la presente invención está dirigida a procedimientos para preparar compuestos de espiro-oxindol que son bloqueadores de los canales de sodio y son por lo tanto útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por los canales de sodio, tal como dolor, así como otras enfermedades y afecciones asociadas con la mediación de los canales de sodio.

Antecedentes de la invención

Los canales de sodio de activación con voltaje, las proteínas transmembrana que inician los potenciales de acción en los nervios, músculos y otras células eléctricamente excitables, son un componente necesario de la sensación normal, emociones, pensamientos y movimientos (Catterall, WA, Nature (2001), volumen 409, páginas 988-990). Estos canales consisten en una subunidad alfa altamente procesada que está asociada a subunidades beta auxiliares. La subunidad alfa de formación de poros es suficiente para la función de los canales, pero la cinética de canal y la dependencia del voltaje de la activación del canal son en parte modificadas por las subunidades beta (Goldin et al., Neuron (2000), vol. 28, páginas 365-368). Cada subunidad alfa contiene cuatro dominios homólogos, del I al IV, cada uno con seis segmentos transmembrana previstos. La subunidad alfa del canal de sodio, que forma el poro conductor de iones y que contiene sensores que regulan la conducción de iones de sodio tiene una masa molecular relativa de 260.000. Registro electrofisiológico, purificación bioquímica, la clonación molecular han identificado diez subunidades alfa diferentes del canal de sodio y cuatro subunidades beta (Yu, FH, et al, Sci STKE (2004), 253; y Yu, FH, y otros, Neurosci. (2003), 20:7577-85).

Las características de los canales de sodio incluyen la rápida activación e inactivación cuando el voltaje a través de la membrana plasmática de una célula excitable es despolarizada (activación dependiente del voltaje), y la conducción eficiente y selectiva de iones de sodio a través de los poros conductores intrínsecos de la estructura de la proteína (Sato, C., et al., Nature (2001), 409:1047-1051). En potenciales de membrana negativos o hiperpolarizados, los canales de sodio se cierran. Tras la despolarización de membrana, los canales de sodio se abren rápidamente y a continuación, se inactivan. Los canales sólo conducen corrientes en el estado abierto y, una vez desactivados, tienen que regresar al estado de reposo, favorecido por la hiperpolarización de la membrana, antes de que puedan volver a abrirse. Los diferentes subtipos de canales de sodio varían en el intervalo de voltaje sobre el que se activan y desactivan, así como su cinética de inactivación y activación.

La familia de canales de sodio de las proteínas ha sido ampliamente estudiado y demostró estar involucrada en una serie de funciones vitales del cuerpo. La investigación en esta área ha identificado variantes de las subunidades alfa que dan lugar a cambios importantes en las actividades y función de los canales, que en última instancia puede conducir a importantes afecciones fisiopatológicas. Implícita en la función, esta familia de proteínas se considera principales puntos de intervención terapéutica. Nav1.1 y Nav 1.2 se expresan altamente en el cerebro (Raymond, C.K., et al., J. Biol. Chem. (2004), 279(44):46234-41) y son vitales para la función normal del cerebro. En seres humanos, las mutaciones en Nav1.1 y Nav1.2 dan como resultado estados epilépticos graves y en algunos casos deterioro mental (Rhodes, T.H., et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA (2004),101 (30): 11147-52; Kamiya, K., et al., J. Biol. Chem. (2004), 24(11) :2690-8; Pereira, S., et al., Neurology (2004), 63(1): 191-2). Como tales, los dos canales se han considerado como objetivos validados para el tratamiento de epilepsia (véase la publicación de patente publicada PCT No. WO 01/38564).

Nav1.3 se expresa en líneas generales en todo el cuerpo (Raymond, CK, et al., op. cit.). Se ha demostrado que tiene su expresión regulada en alza en las neuronas sensoriales hom dorsales de ratas después de la lesión del sistema nervioso (Hains, B.D., et al., J. Neurosci. (2003), 23(26):8881-92). Muchos expertos en el campo han considerado Nav 1.3 como una diana adecuada para los productos terapéuticos para el dolor (Lai, J., et al., Curr. Opin. Neurobiol.

(2003) , (3):291-72003; Wood, J.N., et al., J. Neurobiol. (2004), 61(1 ):55-71; Chung, J.M., et al., Novartis Found Symp.

(2004) , 261:19-27; debate 27-31,47-54).

La expresión de Nav1.4 se limita esencialmente al músculo (Raymond, C.K., et al., op. cit.). Las mutaciones en este gen han demostrado tener efectos profundos sobre la función muscular incluyendo parálisis, (Tamaoka A., Intern. Med. (2003), (9):769-70). Por lo tanto, este canal puede considerarse una diana para el tratamiento de la contractilidad muscular anormal, espasmo o parálisis.

El canal de sodio cardiaco, Nav1.5, se expresa principalmente en los ventrículos del corazón y aurículas (Raymond, C.K., et al., op. cit.),, y se puede encontrar en el nodo sinovial, nodo ventricular y posiblemente células de Purkinje. La rápida carrera ascendente del potencial de acción cardíaco y la rápida conducción de impulsos a través del tejido cardíaco debido a la apertura de Nav1.5. Como tal, Nav1.5 es central para la génesis de las arritmias cardiacas. Las mutaciones en Nav1.5 humano, dan como resultado múltiples síndromes arrítmicos, incluyendo, por ejemplo, QT3 largo (LQT3), síndrome de Brugada (SB), defecto de la conducción cardiaca hereditaria, síndrome de muerte súbita nocturna inesperada (SUNDS) y síndrome de muerte súbita del lactante (SIDS) (Liu, H. et al., Am. J.

Pharmacogenomics (2003), 3(3): 173-9). La terapia de bloqueador de canal de sodio se ha utilizado ampliamente en el tratamiento de arritmias cardíacas. El primer fármaco antiarritmico, quinidina, descubierto en 1914, es clasificado como un bloqueador de los canales de sodio.

Nav1.6 codifica un canal de sodio abundante, ampliamente distribuido activado por voltaje encontrado en todos los sistemas centrales y periféricos nerviosos, agrupados en los nodos de Ranvier de axones neuronales (Caldwell, JH, et al., Proc. Nati. Acad. Sci.. EE.UU. (2000), 97 (10): 5616-20). Aunque no se ha detectado ninguna mutación en seres humanos, se cree que Nav1.6 desempeña un papel en la manifestación de los síntomas asociados a esclerosis múltiple y ha sido considerado como un objetivo para el tratamiento de esta enfermedad (Craner, M.J., et al., Proc. Nati. Acad. Sci. EE.UU. (2004), 101(21 ):8168-73).

Nav 1.7 fue clonado por primera vez a partir de la línea celular PC12 de feocromocitoma (Toledo-Aral, JJ, et al., Proc. Acad. Sci.. EE.UU. (1997), 94:1527-1532). Su presencia en altos niveles en los conos de crecimiento de neuronas de diámetro pequeño sugirió que podría desempeñar un papel en la transmisión de información nociceptiva. Aunque esto ha sido cuestionado por expertos en la materia ya que Nav 1.7 también se expresa en células neuroendocrinas asociadas al sistema autonómico (Klugbauer, N., et al., EMBO J. (1995), 14 (6) :1084-90) y, como tal, ha estado implicado en procesos autonómicos. El papel implícito en las funciones autonómicas se demostró con la generación de mutantes nulos de Nav 1.7; la eliminación de Nav 1.7 en todas las neuronas simpáticas y sensoriales resultó en un fenotipo letal perinatal. (Nassar, et al., Proc. Nati. Acad. Sci.. EE.UU. (2004), 101 (34) : 12706-11.). En contraste, mediante la supresión de la expresión de Nav 1.7 en un subconjunto de neuronas sensoriales que son predominantemente nociceptivas, se demostró un papel en los mecanismos del dolor, (Nassar, et al., Op. Cit.). El apoyo adicional para los bloqueadores de Nav 1.7 activos en un subconjunto de neuronas es respaldado por el hallazgo de que se ha demostrado que dos afecciones de dolor heredables humanas, eritromelalgia primaria y dolor rectal familiar, delinean el curso de Nav 1.7 (Yang, Y., et al., J. Med.. Genet. (2004), 41 (3): 171-4)

La expresión de Nav 1.8 está esencialmente restringida a la DRG (Raymond, CK, et al., Op. Cit.). No hay mutaciones humanas identificadas para Nav 1.8. Sin embargo, los ratones mutantes nulos Nav 1.7 eran viables, fértiles y normales en apariencia. Una analgesia pronunciada a estímulos mecánicos nocivos, pequeños déficits en termorecepción nociva y desarrollo retrasado en la hiperalgesia inflamatoria sugirió a los investigadores que Nav 1.8 desempeña un papel importante en la señalización del dolor (Akopian, AN, et al., Nat.. Neurosci. (1999),... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) de acuerdo al Esquema de reacción 1:

en el que:

cada X es independientemente cloro o bromo;

R" es alquilo;

R1 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, arilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo,

heterocicliclo, -R8-C(0)R5, -R8-C(0)0R5, -R 8-C(0)N(R4)R5, -S(0)2-R5, -R9-S(0)m-R5 (donde m es 0, 1 o 2), -R 8-OR5, -R 8-CN, -R9-P(0)(0R%, o -R9-0-R9-0R-s;

o R1 es aralquilo sustituido por-C(0)N(R6)R7 donde:

R6 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; y

R7 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, -R9-CN, -R9-OR5, -R9-N(R4)R5, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo;

o R6 y R7, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclilo o heteroarilo;

y en el que cada grupo arilo aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R6 y R7 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, -R8-CN, -R8-OR5, heterociclilo y heteroarilo;

o R1 es aralquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -R8-OR5, -C(Ó)OR5, halo, haloalquilo, alquilo, nitro, ciano, arilo, aralquilo, heterociclilo y heteroarilo;

o R1 es -R9-N(R10)R11, -R9-N(R12)C(0)R11 o -R9-N(R10)C(0)N(R10)R11 donde:

cada R10es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o heteroarilo;

cada R11 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R9-0C(0)R5, -R9-C(0)0R5, -R9-C(0)N(R4)R5, -R9-C(0)R5,

-R9-N(R4)R5, -R9-ORs, o -R9-CN; y

R12es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo o -C(0)R5;

Y en el que cada uno de los grupos arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R10 y R11 puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, halo, haloalquilo, nitro, -R8-CN, -R -R8-OR5, -R8-C(0)R , heterociclilo y heteroarilo;

o R1 es heterociclilalquilo o heteroarilalquilo donde el grupo heterociclilalquilo o heteroarilalquilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, alquilo, halo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R8-0 , -R -R8-C(0)0R5, -R8-N(R4)R5, -R8-C(0)N(R4)Rs, -R8-N(Rs)C(0)R4, -R8-S(0)mR4 (donde m es 0, 1 o 2), -R 8-CN, y -R8-N02;

R2a, R2b R2c y R2d cada uno es seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo heteroarilalquilo, -R-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)Ré, -S(0)mR4, -OSÍO)2CF3, -R8-CÍO)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(0)R5, -R8-C(0)0R4, -C(S)OR4, -R8-C(0)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N(Rs)C(0)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(Rs)C(0)0R4, -N(R5)C(S)OR4, -N(Rá)C(0)N(R4)R5, -N(R5)C(S)N(R4)R5, -N(R6)S(0)nR4, -N(R6)S(0)nN(R4)R , -R8-S(0)nN(R4)R5, -N(R5)C(=NR8)N(R4)R5, y -N(R5)C(=N-CN)N(R4)R5, en el que cada m es independientemente 0, 1, o 2 y cada n es independientemente 1 o 2;

y en el que cada uno de los grupos cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo o para R2a, R , R2c y R2d puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -S(0)mR4, -R8-S(0)nN(R4)R5, -R8-C(0)R4, -R8-C(0)0R4, -R8-C(0)N(R4)Rs, -N(Rs)C(0)R4, y -N(R5)S(0)nR4, en el que cada m es independientemente 0, 1, o 2 y cada n es independientemente 1 o 2;

o R2a y R2b, junto con los átomos anulares de carbono a los que están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado de cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo, y R2cy R2dson como se define más arriba; o R2b y R2c, junto con los átomos anulares de carbono a los que están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado de cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo, y R2ay R2dson como se define más arriba; o R2cy R2d, junto con los átomos anulares de carbono a los que están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado de cicloalquilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo, y R 2ayR2bson como se define más arriba;

R , R , R y R cada uno es seleccionado independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalcoxi, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, aralquenilo heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -R-CN, -R8-N02, -R8-OR5, -R8-N(R4)R5, -N=C(R4)R , -S(0)mR4, -0S(0)2CF3, -R8-C(0)R4, -C(S)R4, -C(R4)2C(0)R5, -R8-C(0)OR4, -C(S)OR4,

-R8-C(0)N(R4)R5, -C(S)N(R4)R5, -N(Rs)C(0)R4, -N(R5)C(S)R4, -N(Rs)C(0)0R4, -N(R5)C(S)OR4, -N(R5)C(0)N(R4)Rs,

-N(R5)C(S)N(R4)R5 -N(R5)S(0)nR4, -N(R5)S(0)nN(R4)R5 -R8-S(0)nN(R4)R5, -N(R5)C(=NR5)N(R4)R5, y

-N(R5)C(N=C(R4)Rs)N(R4)R5, en el que cada m es independientemente 0, 1, o 2 y cada n es independientemente 1 o

2;

o R3ay R3b, junto con los átomos anulares de carbono a los que están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado de cicloalquilo, heterocicliclo, arilo o heteroarilo, y R3cy R3dson como se define más arriba;

o R3b yR3c,junto con los átomos anulares de carbono a los que están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado de cicloalquilo, heterocicliclo, arilo o heteroarilo, y R3ay R3dson como se define más arriba; o R3cyR3d junto con |os átomos anulares de carbono a los que están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado de cicloalquilo, heterocicliclo, arilo o heteroarilo, y R3ay R3bson como se define más arriba; cada R4 y R5es independientemente seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo;

o cuando R4 y R5 están cada uno unidos al mismo átomo de nitrógeno, entonces R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar un heterociclilo o heteroarilo;

cada R8 es un enlace directo o una cadena de alquileno lineal o ramificada, una cadena de alquenileno lineal o ramificada o una cadena de alquinileno lineal o ramificada; y

cada R9es una cadena de alquileno lineal o ramificada, una cadena de alquenileno lineal o ramificada o una cadena de alquinileno lineal o ramificada;

como un estereoisómero, enantiómero, tautómero de los mismos o mezclas de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I):

en el que: j es 0 y k es 1;

Q es -O-;

R1 es heterociclilalquilo o heteroarilalquilo donde el grupo heterociclilalquilo o heteroarilalquilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en oxo, alquilo, halo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicliclo, heterociclilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo -R8-C(0)0R5, -R8-N(R4)R5 -R8-C(0)N(R4)R5, -R8-N(R5)C(0)R4, -R8-S(0)mR4 (donde m es 0, 1 o 2), -R 8-CN, y -R8-N02;

R2a R2b r2c y R2dson cac|a uno independientemente seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo o -R8-OR5; R3a, R3b, R3c y R3d son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, halo, alquilo o -R8-OR5;

o R3by R3c, junto con los átomos anulares de carbono a los que están directamente unidos, pueden formar un anillo fusionado seleccionado de cicloalquilo, heterocicliclo, arilo o heteroarilo, y R3a y R3dson cada uno hidrógeno; cada R4 y R5 es independientemente seleccionado de grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, alcoxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo y heteroarilo; y

cada R8 es un enlace directo o una cadena de alquileno lineal o ramificada, una cadena de alquenileno lineal o ramificada o una cadena de alquinileno lineal o ramificada;

o un estereoisómero, enantiómero o tautómero del mismo o una mezcla de estereoisómeros, enantiómeros o tautómeros de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;

en el que el procedimiento comprende tratar un compuesto de fórmula (122):

haloalquilo, , -R8-CT, -R

en el que R2a, R2b, R2c, R2d, R3a, R3b, R3c y R3d son como se define más arriba, con un compuesto de fórmula XR1 donde R1 es como se define más arriba y X es cloro, bromo o yodo, en presencia de a base en un disolvente para formar el compuesto de fórmula (I) como se define más arriba.