Tratamiento de la artritis reumatoide con una combinación de laquinimod y metotrexato.

Laquinimod o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en combinación con metotrexato en el tratamiento de un sujeto que padece artritis reumatoide.

Tratamiento de la artritis reumatoide con una combinación de laquinimod y metotrexato.

Antecedentes Artritis reumatoide La artritis reumatoide (AR) es un síndrome crónico caracterizado por inflamación no específica usualmente simétrica de las articulaciones periféricas, dando potencialmente lugar a la destrucción progresiva de estructuras articulares y periarticulares, con o sin manifestaciones generalizadas. Aunque su etiología precisa no ha sido aún determinada, se ha determinado su predisposición genética. Además, se piensa que los factores medioambientales juegan un papel (The Merck Manual, 7th Ed.) .

Según el American College of Rheumatology (1987) , al menos tienen que reunirse cuatro de los siguientes criterios antes de que una afección sea clasificada como artritis reumatoide (Arnett, 1988) : 1) rigidez matutina de > 1 hora la mayor parte de las mañanas durante al menos 6 semanas; 2) artritis e hinchamiento de los tejidos blandos de > 3 de 14 articulaciones/grupos de articulaciones, presente durante al menos 6 semanas; 3) artritis de las articulaciones de las manos, presente durante al menos 6 semanas; 4) artritis simétrica, presente durante al menos 6 semanas; 5) nódulos subcutáneos en lugares específicos; 6) factor reumatoide a un nivel por encima del percentil 95; y 7) cambios radiológicos sugerentes de erosión de las articulaciones.

No existe ninguna cura conocida para la artritis reumatoide, pero están disponibles muchos tipos diferentes de tratamiento para aliviar los síntomas y/o modificar el proceso de la enfermedad. El tratamiento farmacológico de la AR incluye fármacos antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs) y salicilatos, fármacos de acción lenta, compuestos de oro, hidroxicloroquina, sulfasalazina, combinaciones de fármacos de acción lenta, corticoesteroides, y fármacos citotóxicos o inmunosupresores. Otras formas de tratamiento incluyen descanso, nutrición, ejercicio, fisioterapia y cirugía (The Merck Manual, 7th Ed.)

Laquinimod

Laquinimod es un nuevo compuesto sintético con alta biodisponibilidad oral que ha sido sugerido como una formulación oral para el tratamiento de la esclerosis múltiple (MS) (Polman, 2005; Sandberg-Wollheim, 2005) . Laquinimod y su sal de sodio están descritos, por ejemplo, en la Patente de EE.UU. No. 6.077.851. Este documento se dirige al tratamiento de enfermedades procedentes de autoinmunidad e inflamación patológica, incluyendo la artritis reumatoide. No se ha informado de los efectos de laquinimod en combinación con metotrexato sobre la artritis reumatoide.

Metotrexato El metotrexato (MTX) es un fármaco antimetabolitos usado en el tratamiento del cáncer y de enfermedades autoinmunes. Actúa inhibiendo el metabolismo del ácido fólico vía la inhibición de la dihidrogolato reductasa y bloquea la síntesis del DNA en células que proliferan rápidamente. Estas acciones inducen la inmunosupresión.

MTX se vende bajo las marcas Rheumatrex® y Trexall™. Rheumatrex® y Trexall™ están indicadas para tratar

ciertas clases de cáncer, psoriasis y artritis reumatoide.

Visser, K. et al. (Ann. Rheum. Dis. 2009; 68:1094-1099) describe el uso de metotrexato en el tratamiento de la artritis reumatoide.

Los fármacos citotóxicos/inmunosupresores que incluyen MTX se usan crecientemente contra la AR activa grave. Estos fármacos pueden suprimir la inflamación y pueden permitir la reducción de las dosis de corticoesteroides (The Merck Manual, 7th Ed.) .

La dosificación recomendada contra la artritis reumatoide grave en seres humanos (basada en el consenso) es: inicial 10 a 15 mg oralmente una vez semanalmente, aumentada a 5 mg/semana cada 2 a 3 semanas, hasta un máximo de 20 a 30 mg/semana. La dosificación recomendada por el fabricante contra la artritis reumatoide grave en seres humanos es: inicial 7, 5 mg oralmente una vez semanalmente ó 3 dosis de 2, 5 mg oralmente cada 12 horas una vez semanalmente, hasta un máximo de 20 mg/semana (Physicians’ Desk Reference) .

Terapia de combinación La administración de dos fármacos para tratar una afección dada, tal como la artritis reumatoide, plantea varios problemas potenciales. Las interacciones in vivo entre dos fármacos son complejas. Los efectos de cualquier fármaco único están relacionados con su absorción, distribución, y eliminación. Cuando se introducen en el cuerpo dos fármacos, cada fármaco puede afectar a la absorción, distribución y eliminación del otro y, por lo tanto, alterar los efectos del otro. Por ejemplo, un fármaco puede inhibir, activar o inducir la producción de enzimas implicadas en una ruta metabólica de eliminación del otro fármaco (Guidance for Industr y , 1999) . Por tanto, cuando se administran dos fármacos para tratar la misma afección, es impredecible si cada uno complementará, no tendrá ningún efecto sobre, o interferirá con, la actividad terapéutica del otro en un sujeto humano.

La interacción entre dos fármacos no solo puede afectar a la actividad terapéutica buscada de cada fármaco, sino que la interacción puede aumentar los niveles de metabolitos tóxicos (Guidance for Industr y , 1999) . La interacción también puede aumentar o disminuir los efectos secundarios de cada fármaco. Por tanto, tras la administración de dos fármacos para tratar una enfermedad, es impredecible qué cambio ocurrirá en el perfil secundario negativo de cada fármaco.

Adicionalmente, es difícil predecir exactamente cuándo los efectos de la interacción entre los dos fármacos llegarán a ser manifiestos. Por ejemplo, las interacciones metabólicas entre fármacos pueden llegar a ser evidentes tras la administración inicial del segundo fármaco, después de que los dos hayan alcanzado una concentración de estado estacionario o tras el cese de la administración de uno de los fármacos (Guidance for Industr y , 1999) .

Sumario de la invención Esta invención proporciona laquinimod o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para usar en combinación con metotrexato en el tratamiento de un sujeto que padece artritis reumatoide.

Esta invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad de laquinimod o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables y una cantidad de metotrexato, para usar en el tratamiento de un sujeto que padece artritis reumatoide.

Breve descripción de los dibujos Figura 1: La Figura 1 es un gráfico de Parámetros Histopatológicos Individuales (Seis Articulaciones) : un gráfico de barras que muestra las puntuaciones medias (de las seis articulaciones) para cada parámetro histopatológico en los grupos testigo y de tratamiento. ("LAQ" indica Laquinimod, "’MTX" indica metotrexato) (*p ≤ 0, 05 en el ensayo de la t de Student para el vehículo, #p ≤ 0, 05 en el ensayo de la t de Student para el vehículo, n = 10/grupo de tratamiento, n = 4/testigo normal.) El eje y muestra la media ± SE individual de los parámetros histopatológicos (seis articulaciones) (puntuación: 0 - normal, 1 = mínima, 2 = leve, 3 = moderada, 4 = acusada, y 5 = grave) . La barra más a la izquierda en cada grupo de tratamiento (negro) representa inflamación. La segunda barra desde la izquierda en cada grupo de tratamiento (gris claro) representa pannus. La tercera barra desde la izquierda en cada grupo de tratamiento (blanco) representa daño al cartílago, y la cuarta barra desde la izquierda en cada grupo de tratamiento (gris oscuro) representa daño óseo.

Figura 2: La Figura 2 es un gráfico de Puntuación de Seis Articulaciones de Animales: un gráfico de barras que muestra la puntuación total (suma de puntuaciones de parámetros histopatológicos individuales de las seis articulaciones) en los grupos testigo y de tratamiento. ("LAQ" indica laquinimod, "MTX" indica metotrexato) (*p ≤ 0, 05 en el ensayo de la t de Student para el vehículo, #p ≤ 0, 05 en el ensayo de la t de Student para el vehículo, n = 10/grupo de tratamiento, n = 4/testigo normal.) El eje y muestra la media ± SE de la Puntuación de Seis Articulaciones de Animales (suma de parámetros individuales) .

Figura 3: La Figura 3 muestra la progresión clínica de la puntuación de la artritis en cada brazo de tratamiento (puntuaciones 0-5) . (*p ≤ 0, 05 en el ensayo de la t de Student para el vehículo, #p ≤ 0, 05 en el ensayo de la t de Student para MTX, n = 10/grupo de tratamiento, n = 4/testigo normal) . El eje y muestra la media ± SE de la Puntuación Clínica de la Artritis (puntuada de 0 a 5) .

Descripción detallada de la invención Esta invención proporciona laquinimod o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para usar en combinación con metotrexato en el tratamiento de un sujeto que... [Seguir leyendo]

1. Laquinimod o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en combinación con metotrexato en el tratamiento de un sujeto que padece artritis reumatoide.

2. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad de laquinimod o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y una cantidad de metotrexato para usar en el tratamiento de un sujeto que padece artritis reumatoide.

3. Laquinimod o la sal farmacéuticamente aceptable para usar según la reivindicación 1, donde el tratamiento comprende administrar periódicamente al sujeto una cantidad de laquinimod o de la sal farmacéuticamente aceptable y una cantidad de metotrexato, donde las cantidades cuando se toman conjuntamente son efectivas para tratar al sujeto.

4. Laquinimod o la sal farmacéuticamente aceptable para usar según la reivindicación 3, donde la cantidad de laquinimod o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables y la cantidad de metotrexato cuando se toman conjuntamente son más efectivas para tratar al sujeto que cuando cada agente se administra solo.

5. Laquinimod o la sal farmacéuticamente aceptable para usar según la reivindicación 3 ó 4, donde la cantidad de laquinimod o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables y la cantidad de metotrexato cuando se toman conjuntamente son efectivas para reducir un síntoma clínico de artritis reumatoide en el sujeto.

6. Laquinimod o la sal farmacéuticamente aceptable para usar según las reivindicaciones 3-5, donde la sal farmacéuticamente aceptable de laquinimod es laquinimod de sodio.

7. Laquinimod o la sal farmacéuticamente aceptable para usar según una cualquiera de las reivindicaciones 36, donde la administración periódica de laquinimod o de su sal farmacéuticamente aceptable se efectúa oralmente.

8. Laquinimod o la sal farmacéuticamente aceptable para usar según una cualquiera de las reivindicaciones 37, donde la cantidad de laquinimod administrada es 0, 0005 - 10 mg/kg/día ó 0, 1-2, 0 mg/día.

9. Laquinimod o la sal farmacéuticamente aceptable para usar según una cualquiera de las reivindicaciones 38, donde la cantidad de metotrexato administrada es 0, 02 - 1, 0 mg/kg/día ó 1-3 mg/día.

10. Laquinimod o la sal farmacéuticamente aceptable para usar según una cualquiera de las reivindicaciones 39, donde además el tratamiento comprende administrar un fármaco antiinflamatorio no esteroide (NSAID) , un salicilato, un fármaco de acción lenta, un compuesto de oro, una hidroxicloroquina, una sulfasalazina, una combinación de fármaco de acción lenta, un corticoesteroide, un fármaco citotóxico, un fármaco inmunosupresor y/o un anticuerpo.

11. Laquinimod o la sal farmacéuticamente aceptable para usar según una cualquiera de las reivindicaciones 310, donde la administración periódica de laquinimod o de su sal farmacéuticamente aceptable y metotrexato elimina sustancialmente un síntoma o reduce la gravedad de un síntoma asociado con la artritis reumatoide.

12. Laquinimod o la sal farmacéuticamente aceptable para usar según una cualquiera de las reivindicaciones 310, donde la administración periódica de laquinimod o de su sal farmacéuticamente aceptable y metotrexato reduce el número de articulaciones afectadas por un síntoma asociado con la artritis reumatoide.

13. Laquinimod o la sal farmacéuticamente aceptable para usar según una cualquiera de las reivindicaciones 312, donde la administración periódica de laquinimod o de su sal farmacéuticamente aceptable y metotrexato elimina los sedimentos urinarios.

14. Laquinimod o la sal farmacéuticamente aceptable para usar según una cualquiera de las reivindicaciones 313, donde cada una de las cantidades de laquinimod o de su sal farmacéuticamente aceptable cuando se toman solas, y la cantidad de metotrexato cuando se toma sola son efectivas para tratar al sujeto.

15. Laquinimod o la sal farmacéuticamente aceptable para usar según una cualquiera de las reivindicaciones 314, donde el sujeto está recibiendo terapia con metotrexato antes de iniciar la terapia con laquinimod.