Composición farmacéutica que contiene ivabradina.

Composición farmacéutica que contiene adipato de ivabradina como principio activo,

en la que el principio activo tiene un tamaño de partícula medio en el intervalo de 0,5 μm a 250 μm, en en donde el tamaño medio de partícula se determina por medio de difracción de luz láser.

Composición farmacéutica que contiene ivabradina

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene adipato de ivabradina. Adicionalmente, la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de dicha composición.

La ivabradina tiene la nomenclatura química (S)-3-{3-[(3,4-dimetoxibiciclo[4.2.]octa-1,3,5-trien-7- ilmetil)metilamino]propil}-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepin-2-ona. La ivabradina tiene la fórmula estructural -(I):

Se ha informado que en el documento en EP 534 859 se divulgan las vías de síntesis para la preparación de ivabradina y su uso para la prevención y el tratamiento de diversas afecciones clínicas de isquemia miocárdica, arritmias supraventriculares y episodios arterioscleróticos coronarios.

La ivabradina es un principio activo que se ha indicado que tiene un efecto de bradicardia para el tratamiento de la angina de pecho estable, en particular en pacientes en los que los betabloqueantes están contraindicados o cuando hay intolerancia a los beta-bloqueantes. Se ha informado que la ivabradina inhibe de forma selectiva la corriente de iones If que, como un marcapasos intrínseco en el corazón, controla la despolarización diastólica espontánea en el nodo senoauricular y, por lo tanto, regula la frecuencia cardíaca. En condiciones fisiológicas, se ha indicado que la ivabradina, el S-enantiómero de un racemato, tiene una muy buena solubilidad en agua (> 1 mg/ml).

Aparentemente, la técnica anterior divulga formas de administración de ivabradina que liberan el principio activo sustancialmente sin un retraso de tiempo. La forma de administración Procoralan® (Servier), que se prepara mediante granulado en húmedo, libera ivabradina rápida y casi completamente después de la ingesta oral. Aparentemente, el documento WO 23-61662 da a conocer un comprimido dispersable oralmente que contiene ivabradina, que libera el principio activo muy rápidamente en la boca.

Además, se ha informado que en la técnica anterior se describen varias formas polimórficas de clorhidrato de ivabradina. Aparentemente, el documento WO 25/11993 A1 da a conocer el polimorfo alfa, el documento WO 26/92493 A1 aparentemente divulga el polimorfo beta y el documento WO 26/92491 A1 aparentemente da a conocer polimorfo beta d (deshidratado). Además, se ha informado que en la técnica anterior se conocen el polimorfo gamma, el polimorfo gamma d, el polimorfo delta y el polimorfo delta d. Además, en el documento W28/65681 aparentemente se informa sobre la denominada Forma I I de la ivabradina HCI. El documento WO 28/14638 A2 divulga ivabradina amorfa.

Asimismo, aparentemente, en la técnica anterior se conocen diversas sales de ivabradina. El documento WO 28/14638 A2 aparentemente divulga oxalato de ivabradina, el documento WO 29/12494 A1 da a conocer bromhidrato de ivabradina.

El problema con las sales y polimorfos de la ivabradina, en particular, los polimorfos del clorhidrato, es que estas formas de sal no son suficientemente estables en todas las condiciones. Esto, a su vez, puede conducir a problemas en el procesamiento así como en el almacenamiento y a reacciones no deseadas con los excipientes usados en la preparación de la composición farmacéutica.

Por tanto, es un objetivo de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica en cuya preparación y posterior almacenamiento la forma polimórfica empleada del principio activo sea estable.

Un problema adicional con las composiciones farmacéuticas que contienen ivabradina es que la cantidad de principio activo en la formulación que se va a administrar normalmente es pequeña. Esto conduce a problemas en la preparación de las correspondientes composiciones debido a posibles variaciones en el contenido que son, por ejemplo, condicionales de las tendencias de separación de las sustancias activas y excipientes. Por consiguiente, es importante que, al principio las sustancias activas y excipientes se puedan mezclar lo más homogéneamente posible y que las mezclas correspondientes no se separen de nuevo durante el procesamiento adicional hasta la formulación final. Una distribución homogénea del principio activo puede dar como resultado efectos secundarios indeseados, hasta síntomas de intoxicación. Asimismo, la biodisponibilidad, así como la eficacia, de las correspondientes formulaciones, se pueden ver afectadas de forma adversa en una distribución no homogénea del principio activo.

Se ha demostrado que ni los problemas relacionados con la estabilidad de la forma polimórfica empleada del principio activo ni los problemas relacionados con la distribución homogénea del principio activo en la formulación final se pueden resolver simplemente mezclando y comprimiendo los constituyentes.

Por tanto, un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que asegure una distribución del principio activo en la formulación final que sea lo más homogénea posible. Al mismo tiempo, la forma polimórfica empleada deberá permanecer estable tanto en la preparación de la composición como en el almacenamiento posterior.

Actualmente, sorprendentemente se ha descubierto que los problemas mencionados anteriormente se pueden resolver con la materia objeto tal como se reivindica.

Por tanto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene adipato de ivabradina como principio activo, en la que el principio activo tiene un tamaño medio de partícula en el intervalo de ,5 pm a 25 pm.

En el presente documento, con "principio activo" se quiere decir adipato de ivabradina. La sal de ivabradina se puede obtener de acuerdo con los procedimientos que se ha notificado que son conocidos en la técnica mediante la reacción de la base libre de la ivabradina con el ácido correspondiente o mediante la presencia del ácido correspondiente en la síntesis de la Ivabradina, como se ha informado que se describe en, por ejemplo, el documento US 25/228177 A1.

En particular, si la ivabradina se usa como la sal de adipato, la composición farmacéutica de acuerdo con la presente Invención es estable en las condiciones de almacenamiento normales.

El principio activo puede estar presente en la composición farmacéutica de la presente invención tanto en la forma cristalina como la amorfa. El principio activo Incluye todas las formas polimórficas de ivabradina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, Incluyendo hidratos y solvatos. Preferentemente, el principio activo está presente en la forma cristalina.

El adipato de ivabradina se puede obtener mediante la adición de ácido adípico, por ejemplo, aproximadamente un equivalente, en un disolvente adecuado, tal como etanol, a una solución de ivabradina en un disolvente adecuado, tal como diclorometano. El producto adipato de ivabradina cristalino se puede obtener mediante la eliminación del disolvente, por ejemplo al vacío a aproximadamente 4 °C. También se puede obtener adipato de ivabradina cristalino mediante la adición de una solución de ácido adípico en agua a una solución de ivabradina en etanol, y la eliminación del disolvente.

El termograma de DSC del adipato de ivabradina muestra un pico a aproximadamente 115 °C. El punto de fusión está en el intervalo de aproximadamente 113 °C a aproximadamente 117 °C.

El adipato de ivabradina se caracteriza por un patrón de difracción de rayos XXRD que tiene un pico característico a

2.6 ± ,2 grados 2-theta, en particular, que tiene picos característicos a 14,6 ± ,2, 16, ± ,2, 18,8 ± ,2, 2,6 ± ,2, 23,2 ± ,2, 24,3 ± ,2,25,9 ± ,2 y 26,3 ± ,2 grados 2-theta y, preferentemente, adicionalmente, en 8,6 ± ,2,

9.6 ± ,2, 12,1 ± ,2 y 12,9 ± ,2 grados 2-theta. Patrón de XRD del adipato de ivabradina se muestra en la Figura 1.

Se ha demostrado que la uniformidad del contenido del principio activo de composiciones farmacéuticas que contienen ivabradina se puede asegurar cuando el tamaño medio de partícula del principio activo está en el Intervalo de ,5 pm a 25 pm. De este modo, la tendencia a la separación en la preparación de la composición se reduce de forma que se puedan prevenir las variaciones en el contenido de la composición terminada. Además, sorprendentemente se ha demostrado que la composición farmacéutica se puede preparar mediante simple mezclado y compresión con las partículas de principio activo correspondientemente pequeñas sin conducir a un cambio de las formas polimórficas, por otro lado, inestables, del principio activo. De este modo es posible obtener la composición farmacéutica de acuerdo con la invención sin la necesidad de, por otro lado normal, granulado en húmedo usado con el... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que contiene adipato de ivabradina como principio activo, en la que el principio activo tiene un tamaño de partícula medio en el intervalo de ,5 pm a 25 pm, en en donde el tamaño medio de partícula se determina por medio de difracción de luz láser.

2. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el principio activo tiene un tamaño medio de partícula en el intervalo de 1 pm a 15 pm.

3. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición contiene adicionalmente al menos un potenciador de la adhesión, en donde el potenciador de la adhesión es un polímero seleccionado del grupo que consiste en polisacáridos, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, etilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietlilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa e hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, goma guar, ácido algínico, alginatos, polivinilpirrolidona, acetatos de polivinilo, alcoholes polivinílicos, polímeros del ácido acrílico y sus sales, poliacrilamidas, polimetacrilatos, copolímeros de vinilacetato de vinilpirrolidona, polialquilenglicoles, tales como poli(propilenglicol) o polietilenglicol, co-polímeros de bloque de polietilenglicol y mezclas de dos o más de los polímeros mencionados o el polímero se selecciona del grupo que consiste en polivinilpirrolidona, copolímeros de vinilpirrolidona y acetato de vinilo, polietilenglicoles, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina y mezclas de dos o más de los polímeros mencionados.

4. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en la que la proporción en peso de ivabradina basada en la base libre y el potenciador de la adhesión está en el intervalo de 1:1 a 1:1, preferentemente en el intervalo de 1:5 a 1:35.

5. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 3 o 4, en la que le potenciador de la adhesión tiene un tamaño medio de partícula en el intervalo de 5 pm a 2 pm.

6. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición se puede obtener mediante métodos de compresión directa en ausencia de disolvente.

7. Composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la composición está presente como comprimido opcionalmente recubierto con película.

8. Procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende las etapas de

a) obtener adipato de ivabradina como principio activo, en donde el principio activo tiene un tamaño medio de partícula en el intervalo de ,5 pm a 25 pm; y

b) mezclar el principio activo con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

9. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, que comprende la etapa adicional de mezclar con un potenciador de la adhesión como se define en la reivindicación 3.

1. Procedimiento de acuerdo una cualquiera de las reivindicaciones 8 o 9, que comprende la etapa adicional de compresión directa en ausencia de un disolvente.