Piperazinilazetidinilamidas heteroaromáticas y aromáticas como inhibidores de la monoacilglicerol lipasa.

Un compuesto de fórmula (I)Fórmula

en el que

Y es fenilo o un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en tiazolilo,

piridilo, pirimidinilo, 1,3,5-triazinilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo y 1,3,4-tiadiazolilo;

en el que el fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo C1-4, trifluorometilo, alcoxi C1-4, alquil C1-4-tio, nitro y ciano; r es un número entero de 1 a 2;

R2 está ausente o es oxido;

Z está seleccionado del grupo que consiste en

(a) fenilo sustituido con NR8Rb;

en la que Ra es hidrógeno o alquilo C1-4; en la que Rb es alquilo C1-4, cicloalquilo, fenilo, furanilmetilo o fenil(alquilo C1-2); y en el que el fenilo o de Rb, el fenilo de fenil(alquilo C1-2) de Rb o el furanilo de furanilmetilo de Rb están opcionalmente sustituidos con un sustituyente yodo;

alternativamente, Ra y Rb se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están ambos unidos para formar un heterociclilo de 5 a 8 miembros, heterociclilo que está opcionalmente condensado con un grupo benzo;

(b) bifenil-3-ilo o bifenil-4-ilo; en el que el anillo interior de fenilo, unido al carbonilo de fórmula (I), está opcionalmente sustituido con un sustituyente flúor; y en el que el anillo de fenilo terminal está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en trifluorometilo, alcoxi C1-4, cloro, dicloro, flúor y yodo;

(c) fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C5-8, - NHC(≥O)ciclohexilo, feniloxi, fenilcarbonilo, fenilalquilo (C1-3), fenilalcoxi (C1-3), pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoindol-2-il-1,3-diona, 2,3-dihidro-isoindol-2-ilo; 1-(t-butoxicarbonil)piperidin-4-iloxi y 1-(tbutoxicarbonil) piperidin-4-ilo;

(d) fenilo sustituido con de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-4, yodo, cloro y nitro;

(e) fenilalquil (C1-2)-; en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en yodo, flúor, alquilo C1-6, fenilo y NRcRd; en la que Rc es hidrógeno o alquilo C1-4; en la que Rd es alquilo C1-4 o cicloalquil C3-6-alquilo (C1-4); y en el que el alquilo C1-2 de fenilalquilo (C1-2) está opcionalmente sustituido con fenilo;

(f) fenilalquenil (C2-4)-; en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometilo, trifluorometiltio y fenilo;

(g) naftilo; en el que el naftilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente alcoxi C1-4;

(h) fluorenilo o xantenilo; en el que el fluorenilo o xantenilo está opcionalmente sustituido con oxo; (i) cicloalquilo C5-8; en el que el cicloalquilo C5-8 está opcionalmente sustituido con un sustituyente alquilo C1-6;

(j) cicloalquilo C5-8 benzocondensado o cicloalquil C5-8-alquilo (C1-4) benzocondensado; en el que dicha porción de cicloalquilo C5-8 está opcionalmente sustituida con 1 a 4 sustituyentes metilo (k) biciclo[2.2.2]octil-1-ilo; en el que el biciclo[2.2.2]octil-1-ilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1- 6;

(l) un heteroarilo o heteroarilo benzocondensado seleccionado del grupo que consiste en benzooxazolilo, quinolinilo, bencimidazolilo, piridinilo, indolilo, tienilo, furanilo, pirazolilo, oxazolilo, benzotienilo y benzofuranilo;

en el que el heteroarilo o heteroarilo benzocondensado está opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-4, trifluorometilo, cicloalquilo C5-8, fenilo, fenilalcoxi (C1-2), fenilalquinilo (C2-4) y diclorofenoxi; y en el que el sustituyente fenilo sobre el heteroarilo está adicionalmente opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o trifluorometilo;

(m) 1,5-difenil-1H-pirazol-3-ilo; en el que el pirazol-3-ilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente metilo; y en el que cada uno de los grupos fenilo de los sustituyentes 1,5-difenilo está adicionalmente opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de cloro, dicloro o aminosulfonilo;

(n) 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-ilo; en el que el 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilo está opcionalmente sustituido con fenilo o fenilo sustituido con trifluorometilo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2010/032098.

Solicitante: JANSSEN PHARMACEUTICA N.V..

Nacionalidad solicitante: Bélgica.

Dirección: TURNHOUTSEWEG 30 2340 BEERSE BELGICA.

Inventor/es: DAX, SCOTT, L., LIU, LI, MACIELAG, MARK, J., MCDONNELL, MARK, E., ZHANG,SUI-PO, CHEVALIER,KRISTEN M, FLORES,CHRISTOPHER M, ZHU,BIN, CLEMENTE,JOSE, NELEN,MARINA I, PROUTY,STEPHEN, TODD,MATTHEW, NULTON,ERICA L.

Fecha de Publicación: 21 de Mayo de 2014.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/496 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Piperazinas no condensadas conteniendo otros heterociclos, p. ej. rifampicina, tiotixeno.
A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
C07D401/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D403/14 C07D 403/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.
C07D405/14 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
C07D409/12 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D409/14 C07D 409/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
C07D413/12 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D417/12 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

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Fragmento de la descripción:

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a novedosos inhibidores de la monoacilglicerol lipasa (MGL), composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento, mejora y/o prevención de un trastorno de MGL en un sujeto, que incluye un mamífero y/o ser humano, en el que la enfermedad, síndrome o afección está afectado por MGL.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Se ha usado Cannabis sativa para el tratamiento de dolor durante muchos años. El A9-tetrahidrocannabinol es un principio activo importante de Cannabis sativa y un agonista de receptores de cannabinoides (Pertwee, Brit J Pharmacol, 28, 153, 199-215). Se han clonado dos receptores acoplados a proteína G de cannabinoide, el receptor de cannabinoides tipo 1 (CBi Matsuda y col., Nature, 199, 346, 561-4) y el receptor de cannabinoides tipo 2 (CB2 Munro y col., Nature, 1993, 365, 61-5). CB1 se expresa centralmente en áreas del cerebro tales como el hipotálamo y el núcleo caudado, además de periféricamente en el hígado, tubo gastrointestinal, páncreas, tejido adiposo y músculo esquelético (Di Marzo y col., Curr Opin Lipidol, 27, 18, 129-14). CB2 se expresa predominantemente en células inmunitañas, tales como monocitos (Pacher y col., Amer J Physiol, 28, 294, H1133-H1134), y bajo ciertas condiciones, también en el cerebro (Benito y col., Brit J Pharmacol, 28, 153, 277- 285) y en músculo esquelético (Cavuoto y col., Biochem Biophys Res Commun, 27, 364, 15-11) y cardíaco (Hajrasouliha y col., Eur J Pharmacol, 28, 579, 246-252). Una abundancia de datos farmacológicos, anatómicos y electrofisiológicos, usando agonistas sintéticos, indican que la elevada señalización de cannabinoides mediante CB1/CB2 promueve la analgesia en pruebas de nocicepción aguda y suprime la hiperalgesia y/o alodinia en modelos de dolor neuropático e inflamatorio crónico (Cravatt y col., J Neurobiol, 24, 61, 149-6; Guindon y col., Brit J Pharmacol, 28, 153, 319-334).

La eficacia de agonistas de receptores de cannabinoides sintéticos está bien documentada. Además, estudios usando antagonistas de receptores de cannabinoides y ratones inactivados también han implicado el sistema de endocannabinoides como un importante modulador de la nocicepción. La anandamida (AEA) (Devane y col., Science, 1992, 258, 1946-9) y el 2-araquidinoilglicerol (2-AG) (Mechoulam y col., Biochem Pharmacol, 1995, 5, 83- 9; Sugiura y col., Biochem Biophys Res Commun, 1995, 215, 89-97) son dos endocannabinoides importantes. La AEA se hidroliza por amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH) y 2-AG se hidroliza por monoacilglicerol lipasa (MGL) (Piomelli, Nat Rev Neurosci, 23, 4, 873-884). La ablación genética de FAAH eleva la AEA endógena y produce una analgesia dependiente de CB1 en modelos de dolor agudo e inflamatorio (Lichtman y col., Pain, 24, 19, 319- 27), sugiriendo que el sistema de endocannabinoide funciona naturalmente para inhibir nocicepción (Cravatt y col., J Neurobiol, 24, 61, 149-6). A diferencia del aumento constitutivo en niveles de endocannabinoide usando ratones inactivados en FAAH, el uso de inhibidores de FAAH específicos eleva transitoriamente los niveles de AEA y produce antinocicepción in vivo (Kathuha y col., Nat Med, 23, 9, 76-81). Más pruebas de un tono antinociceptlvo mediado por endocannabinoides se demuestra por la formación de AEA en la sustancia gris periacueductal tras la estimulación nociva en la periferia (Walkery col., Proc Nati Acad Sci USA, 1999, 96, 12198-23) y, en cambio, por la inducción de hiperalgesia tras la administración de ARN antisentido de CB1 en la médula espinal (Dogrul y col., Pain, 22, 1, 23-9).

Con respecto a 2-AG, la administración intravenosa de 2-AG produce analgesia en los ensayos de retirada de cola (Mechoulam y col., Biochem Pharmacol, 1995, 5, 83-9) y placa caliente (Lichtman y col., J Pharmacol Exp Ther, 22, 32, 73-9). A diferencia, se demostró que 2-AG administrado solo no es analgésico en el ensayo de placa caliente, pero cuando se combina con otros 2-monoacilgliceroles (es decir, 2-linoleoilglicerol y 2-palmitoilglicerol), se obtiene significativa analgesia, un fenómeno llamado el "efecto séquito" (Ben-Shabat y col., Eur J Pharmacol, 1998, 353, 23-31). Estos 2-monoacilgliceroles de "séquito" son lípidos endógenos que se co-liberan con 2-AG y potencian la señalización de endocannabinoides, en parte, inhibiendo la rotura de 2-AG, lo más probablemente por competición por el sitio activo sobre MGL. Esto sugiere que los Inhibidores de MGL sintéticos tendrán un efecto similar. De hecho, URB62, un inhibidor de MGL sintético relativamente débil mostró un efecto antinociceptivo en un modelo murino de inflamación aguda (Comelli y col., Brit J Pharmacol, 27, 152, 787-794).

Aunque el uso de agonistas de cannabinoides sintéticos ha demostrado concluyentemente que elevada señalización de cannabinoides produce efectos analgésicos y antiinflamatorios, ha sido difícil separar estos efectos beneficiosos de los efectos secundarios no deseados de estos compuestos. Un enfoque alternativo es potenciar la señalización del sistema endocannabinoide elevando el nivel de 2-AG, el endocannabinoide de mayor abundancia en el sistema nervioso central (SNC) y tubo gastrointestinal, que puede lograrse por inhibición de MGL. Por tanto, los Inhibidores de MGL son potencialmente útiles para el tratamiento de dolor, inflamación y trastornos del SNC (Di Marzo y col., Curr Pharm Des, 2, 6, 1361-8; Jhaveri y col., Brit J Pharmacol, 27, 152, 624-632; McCarberg Bill y col., Amer J Ther, 27, 14, 475-83), además de glaucoma y estados de enfermedad que se producen de elevada tensión intraocular (Njie, Ya Fatou; He, Fang; Qiao, Xhuanhong; Song, Zhoa-Hui, Exp. Eye Res., 28, 87(2):16-14).

Los documentos EP 21848 y FR 2915199 desvelan derivados de piperazina como inhibidores de MGL y los documentos WO 2697175 y WO 24568 se refieren a enfermedades inflamatorias.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)

o un enantiómero, diastereómero, solvato, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; en el que

Y es fenilo o un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, 1,3,5-triazinilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo y 1,3,4-tiadiazolilo;

en el que el fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo C1-4, trifluorometilo, alcoxi C1.4, alquil Ci-4-tio, nitro y ciano; r es un número entero de 1 a 2;

R2 está ausente o es oxido;

Z está seleccionado del grupo que consiste en

(a) fenilo sustituido con NRaRb;

en la que Ra es hidrógeno o alquilo Ci_4; en la que Rb es alquilo Ci_4, cicloalquilo, fenilo, furanilmetilo o fenil(alquilo C1-2); y en el que el fenilo de Rb, el fenilo de fenil(alquilo C1-2) de Rb o el furanilo de furanilmetilo de Rb están opcionalmente sustituidos con un sustituyente yodo;

alternativamente, Ra y Rb se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están ambos unidos para formar un heterociclilo de 5 a 8 miembros, heterociclilo que está opcionalmente condensado con un grupo benzo;

(b) bifenil-3-ilo o bifenil-4-ilo; en el que el anillo interior de fenilo, unido al carbonilo de fórmula (I), está opcionalmente sustituido con un sustituyente flúor; y en el que el anillo de fenilo terminal está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en trifluorometilo, alcoxi Ci_4, cloro, dicloro, flúor y yodo;

(c) fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C5-8, - NHC(=)c¡clohexilo, feniloxi, fenilcarbonilo, fenilalquilo (C1-3), fenilalcoxi (C1-3), pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoindol-2-il-1,3-diona, 2,3-dihidro-isoindol-2-ilo; 1-(f-butoxicarbonil)piperidin-4-iloxi y 1-(f- butoxicarbonil)piperidin-4-ilo;

(d) fenilo sustituido con de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo Ci-6, alcoxi Ci-4, yodo, cloro y nitro;

(e) fenilalquil (C1-2)-; en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en yodo, flúor, alquilo C1.6, fenilo y NRcRd; en la que R°es hidrógeno o alquilo Ci-4; y en la que Ra es alquilo Ci_4 o cicloalquil C3-6-alquilo (Ci-4); y en el que el alquilo Ci-2 de fenilalquilo (Ci-2) está opcionalmente sustituido con fenilo;

(f) fenilalquenil (C2-4)-; en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo Ci-4, alcoxi Ci_4, trifluorometilo, trifluorometiltio y fenilo;

(g) naftilo; en el que el naftilo está opcionalmente sustituido... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

(

en el que

Y es fenilo o un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en tiazolilo, piridilo, pirimidinilo, 1,3,5-triazinilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo y 1,3,4-tiadiazolilo;

en el que el fenilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo C1-4, trifluorometilo, alcoxi C1-4, alquil Ci-4-tio, nitro y ciano; r es un número entero de 1 a 2;

R2 está ausente o es oxido;

Z está seleccionado del grupo que consiste en

(a) fenilo sustituido con NR8Rb;

en la que Ra es hidrógeno o alquilo Ci-4; en la que Rb es alquilo C1-4, clcloalquilo, fenilo, furanilmetilo o fenil(alquilo C1-2); y en el que el fenilo o de Rb, el fenilo de fenil(alquilo C1-2) de Rb o el furanilo de furanilmetilo de Rb están opcionalmente sustituidos con un sustituyente yodo;

(c) fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C5-8, - NHC(=)ciclohexilo, feniloxi, fenilcarbonilo, fenilalquilo (C1-3), fenilalcoxi (C1-3), pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoindol-2-il-1,3-diona, 2,3-dihidro-isoindol-2-ilo; 1-(f-butoxicarbonil)piperidin-4-iloxi y 1-(f- butoxicarbonil)piperidin-4-ilo;

(d) fenilo sustituido con de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1.6, alcoxi Ci-4, yodo, cloro y nitro;

(e) fenilalquil (C1-2)-; en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en yodo, flúor, alquilo C1-6, fenilo y NR°Rd; en la que Rces hidrógeno o alquilo Ci-4; en la que Rd es alquilo Ci-4 o cicloalquil C3-6-alquilo (Ci-4); y en el que el alquilo C1-2 de fenilalquilo (C1-2) está opcionalmente sustituido con fenilo;

(f) fenilalquenil (C2.4)-; en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo Ci-4, alcoxi Ci_4, trifluorometilo, trifluorometiltio y fenilo;

(g) naftilo; en el que el naftilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente alcoxi Ci-4;

(h) fluorenilo o xantenilo; en el que el fluorenilo o xantenilo está opcionalmente sustituido con oxo;

(i) cicloalquilo C5.8; en el que el cicloalquilo C5-8 está opcionalmente sustituido con un sustituyente alquilo Cl-6¡

(j) cicloalquilo C5.8 benzocondensado o cicloalquil C5-8-alquilo (Ci-4) benzocondensado; en el que dicha porción de cicloalquilo C5-8 está opcionalmente sustituida con 1 a 4 sustituyentes metilo

(k) biciclo[2.2.2]octil-1-ilo; en el que el biciclo[2.2.2]octil-1-ilo está opcionalmente sustituido con alquilo Ci-

(l) un heteroarilo o heteroarilo benzocondensado seleccionado del grupo que consiste en benzooxazolilo, quinolinilo, bencimidazolilo, piridinilo, indolilo, tienilo, furanilo, pirazolilo, oxazolilo, benzotienilo y benzofuranilo;

en el que el heteroarilo o heteroarilo benzocondensado está opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-4, trifluorometilo, cicloalquilo C5.8, fenilo, fenilalcoxi (C1-2), fenilalquinilo (C2.4) y diclorofenoxi; y en el que el sustituyente fenilo sobre el heteroarilo está adicionalmente opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo Ci-4, alcoxi C1-4 o trifluorometilo;

(m) 1,5-difenil-1 H-pirazol-3-ilo; en el que el pirazol-3-ilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente metilo; y en el que cada uno de los grupos fenilo de los sustituyentes 1,5-difenilo está adicionalmente opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de cloro, dicloro o aminosulfonilo;

(n) 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-ilo; en el que el 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilo está opcionalmente sustituido con fenilo o fenilo sustituido con trifluorometilo; y

(o) heterociclilalquenilo (C2-4) benzocondensado; en el que el heterociclilo benzocondensado está unido al alquenilo C2-4 mediante el anillo benzo; y en el que el heterociclilo benzocondensado está adicionalmente opcionalmente sustituido con cicloalquilo C5-6;

o un enantiómero, diastereómero o sales farmacéuticamente aceptables del mismo;

con la condición de que el compuesto de fórmula (I) sea distinto de

un compuesto en el que Y es 3-metilpiridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es 4-bifenilo;

un compuesto en el que Y es piridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es 2-(fenilcarbonil)fenilo;

un compuesto en el que Y es 5-trifluorometilpiridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es 4-ciclohexil-fenilo;

un compuesto en el que Y es piridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es 3-(ciclohex¡lcarbonilamino)fen¡lo;

un compuesto en el que Y es 5-cianopiridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es 4-bifenilo;

un compuesto en el que Y es 5-trifluorometilpiridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es 4-bifenilo;

un compuesto en el que Y es pirimidin-2-ilo, r es 2 y R2 está ausente y Z es 2-(4-trifluorometiltiofenil)-vinilo;

un compuesto en el que Y es piridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es 2-fenil-vinilo;

un compuesto en el que Y es piridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es 2-feniletilo;

un compuesto en el que Y es piridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es 2-t-butil-benzoxazol-6-ilo;

un compuesto en el que Y es piridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es 2-(4-metoxifen¡l)-benzoxazol-7-ilo;

un compuesto en el que Y es piridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es 2-ciclohex¡l-benzoxazol-6-ilo;

un compuesto en el que Y es piridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es 1,2-diisobutil-1 H-indol-5-ilo;

un compuesto en el que Y es piridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es 1 -metil-2-propil-1 H-indol-5-ilo;

un compuesto en el que Y es piridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es 1 -isobutil-2-fenil-1 H-indol-5-ilo;

un compuesto en el que Y es piridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es 1-isobutil-2-(4-metilfenil)-1 H-indol-5-

il; 2

un compuesto en el que Y es piridin-2-ilo, r es 1 y R está ausente y Z es 2-(3-metoxifen¡l)-benzoxazol-5-ilo;

un compuesto en el que Y es piridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es 2-bencilfenilo;

un compuesto en el que Y es piridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es (1 R)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -ilo;

un compuesto en el que Y es piridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es (1 S)-1 -[4-(2-metilpropil)fenil]etilo;

un compuesto en el que Y es piridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es (1S)-1-(2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)etilo;

un compuesto en el que Y es piridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es 2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilo;

un compuesto en el que Y es piridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es 2,2-difeniletilo;

un compuesto en el que Y es pirimidin-2-ilo, res 1 y R2, está ausente y Z es 2-ciclohexil-benzoxazol-6-ilo; o

un compuesto en el que Y es 3-trifluorometilfenilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-

¡lo.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que

Y está seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, 1,3,5-triazinilo, tiazolilo, 1,3,4- tiadiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo y benzotiazolilo; en el que el fenilo, piridilo, pirimidilo, 1,3,5-triazinilo, tiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ciano, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo C1.4, trifluorometilo, alcoxi C1.4, alquil Ci-4-tio y nitro; r es un número entero de 1 a 2;

R2 está ausente o es oxido;

Z está seleccionado del grupo que consiste en

(a) fenilo sustituido con NRaRb; en la que Ra es hidrógeno o alquilo Ci^; y Rb es alquilo C1.4, cicloalquilo, fenilo, furanilmetilo o fenil(alquilo C1-2); y en el que el fenilo de Rb, el fenilo de fenil(alquilo Ci-2) de Rb o el furanilo de furanilmetilo de Rb están opcionalmente sustituidos con un sustituyente yodo; alternativamente, Ra y Rb se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están ambos unidos para formar un heterociclilo de 5 a 6 miembros, heterociclilo que está opcionalmente condensado con un grupo benzo;

(b) bifenil-3-ilo o bifenil-4-ilo; en el que el anillo de fenilo terminal está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en trifluorometilo, alcoxi 1.4, cloro, dicloro, flúor y yodo;

(c) fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C5-8, - NHC(=)ciclohexilo, feniloxi, fenilcarbonilo, fenilalcoxi (C1-3), bencilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoindol-2-il-1,3-diona, 2,3-dihidro-isoindol-2-ilo; 1-(í-butoxicarbonil)piperidin-4-iloxi y 1-(f- butoxicarbonil)piperidin-4-ilo;

(d) fenilo sustituido con de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1.6, alcoxi C1-4, yodo, cloro y nitro;

(e) fenilalquil (Ci_2)-; en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en yodo, flúor, alquilo C1-6, fenilo y NRcRd; en la que Rc es hidrógeno o alquilo Ci_4; y en la que Rd es alquilo C1-4 o cicloalquil C3-6-alquilo (C1-4); y en el que el alquilo Ci_2 de fenilalquilo (Ci_2) está opcionalmente sustituido con fenilo;

(f) fenilalquenil (C2.4)-; en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en trifluorometiltio, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, fenilo y trifluorometilo;

(g) naftilo; en el que el naftilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente alcoxi Ci-4;

(h) fluorenilo o xantenilo; en el que el fluorenilo o xantenilo está opcionalmente sustituido con oxo;

(i) cicloalquilo C5-6; en el que el cicloalquilo C5-6 está opcionalmente sustituido con un sustituyente alquilo

C1-5;

(j) cicloalquilo C5-6 benzocondensado o cicloalquil C5-6-alquilo (C1.4) benzocondensado; en el que dicha porción de cicloalquilo C^está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes metilo

(k) biciclo[2.2.2]octil-1 -ilo; en el que el biciclo[2.2.2]octil-1-ilo está opcionalmente sustituido con alquilo C1-

6¡

en el que el heteroarilo o heteroarilo benzocondensado está opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en cicloalquilo C5-6, alquilo C1-4, fenilo, trifluorometilo, fenilalcoxi (C1-2), diclorofenoxi y fenil-etinilo; y en el que el sustituyente fenilo sobre el heteroarilo está adicionalmente opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de metilo, metoxi o trifluorometilo;

(m) 1,5-d¡fenil-1 H-pirazol-3-ilo; en el que el pirazol-3-ilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente metilo; y en el que cada uno de los grupos fenilo de los sustituyentes 1,5-difenilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de cloro, dicloro o aminosulfonilo;

(n) 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-ilo; en el que el 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilo está opcionalmente sustituido con fenilo o fenilo sustituido con trifluorometilo; y

(o) heterociclilalquenilo (C2-4) benzocondensado; en el que el heterociclilo benzocondensado está unido al alquenilo C2.4 mediante el anillo benzo; y en el que heterociclilo benzocondensado está opcionalmente sustituido con cicloalquilo C5-6;

o un enantiómero, diastereómero o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; con la condición de que el compuesto de fórmula (I) sea distinto de

un compuesto en el que Y es 3-metilpiridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es 4-bifenilo;

un compuesto en el que Y es piridin-2-ilo, res 1 y R2 está ausente y Z es 2-(fenilcarbonil)fenilo;

un compuesto en el que Y es 5-tr¡fluorometilpiridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es 4-ciclohexil-fenilo;

un compuesto en el que Y es piridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es 3-(ciclohexilcarbonilamino)fenilo;

un compuesto en el que Y es 5-cianopiridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es 4-bifenilo;

un compuesto en el que Y es 5-trifluorometilpiridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es 4-bifenilo;

un compuesto en el que Y es pirimidin-2-ilo, r es 2 y R2 está ausente y Z es 2-(4-trifluorometiltiofenil)-vinilo;

un compuesto en el que Y es piridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es 2-fenil-vinilo;

un compuesto en el que Y es piridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es 2-feniletilo;

un compuesto en el que Y es piridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es 2-t-butil-benzoxazol-6-ilo;

un compuesto en el que Y es piridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es 2-(4-metoxifenil)-benzoxazol-7-ilo;

un compuesto en el que Y es piridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es 2-ciclohexil-benzoxazol-6-ilo;

un compuesto en el que Y es piridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es 1,2-diisobutil-1 H-indol-5-ilo;

un compuesto en el que Y es piridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es 1-metil-2-propil-1 /-/-indol-5-ilo;

un compuesto en el que Y es piridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es 1-isobutil-2-fenil-1 /-/-indol-5-ilo;

un compuesto en el que Y es piridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es 1-isobutil-2-(4-metilfenil)-1 H-indol-5-

ilo;

un compuesto en el que Y es piridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es 2-(3-metoxifenil)-benzoxazol-5-ilo;

un compuesto en el que Y es piridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es 2-bencilfenilo;

un compuesto en el que Y es piridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es (1 R)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ilo;

un compuesto en el que Y es piridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es (1S)-1-[4-(2-metilpropil)fenil]etilo;

un compuesto en el que Y es piridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es (1S)-1-(2-fluoro-[1,1'-bifenil]-4-il)etilo;

un compuesto en el que Y es piridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es 2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilo;

un compuesto en el que Y es piridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es 2,2-difeniletilo;

un compuesto en el que Y es pirimidin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es 2-ciclohexil-benzoxazol-6-ilo; o

un compuesto en el que Y es 3-trifluorometilfenilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-

ilo.

3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que

Y está seleccionado del grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, 1,3,5-triazinilo, tiazolilo, 1,3,4- tiadiazolilo, benzooxazolilo, bencisoxazolilo y benzotiazolilo; en el que el fenilo, piridilo, pirimidilo, 1,3,5- triazinilo, tiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, benzooxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ciano, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo Ci_2, trifluorometilo, alcoxi Ci_2, alquil Ci_2-tio y nitro; r es un número entero de 1 a 2;

R2 está ausente o es oxido;

Z está seleccionado del grupo que consiste en

(a) fenilo sustituido con NRaRb; en la que Ra es hidrógeno o alquilo Ci^; y Rb es alquilo Ci-4, cicloalquilo, fenilo, furanilmetilo o bencilo; y en el que el fenilo o bencilo de Rb o el furanilo de furanilmetilo de Rb están

opcionalmente sustituidos con un sustituyente yodo; alternativamente, Ra y Rb se toman conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están ambos unidos para formar 1 -pirrolidinilo o 1-azepanilo;

(c) fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ciclohexilo, - NHC(=)ciclohexilo, feniloxi, fenilcarbonilo, benciloxi, bencilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoindol-2-il- 1,3-diona, 2,3-dihidro-isoindol-2-ilo; 1-(t-butoxicarbonil)piperidin-4-iloxi y 1-(f-butoxicarbonil)piperidin-4-ilo;

(d) fenilo sustituido con de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo Ci-6, alcoxi Ci-4, yodo, cloro y nitro;

(e) fenilalquil (C1-2)-; en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en yodo, flúor, alquilo C1-6, fenilo y NRcRd; en la que R° es hidrógeno o alquilo Ci-4; y en la que Rd es alquilo Ci-4 o cicloalquil C3-6-alquilo (Ci-4); y en el que el alquilo C1-2 de fenilalquilo (C1-2) está opcionalmente sustituido con fenilo;

(f) fenilalquenil (C2-4)-; en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en trifluorometiltio, alquilo Ci-4, alcoxi Ci-4 y trifluorometilo;

(g) naftilo; en el que el naftilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente alcoxi Ci-4;

(h) fluorenilo o xantenilo; en el que el fluorenilo o xantenilo está opcionalmente sustituido con oxo;

(i) ciclohexilo; en el que el ciclohexilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente alquilo Ci-6;

(j) cicloalquilo C5-6 benzocondensado o cicloalquil C5-6-alquilo (Ci-4) benzocondensado; en el que dicha porción de cicloalquilo C5.6 está opcionalmente sustituida con 1 a 4 sustituyentes metilo;

(k) biciclo[2.2.2]octil-1-ilo; en el que el biciclo[2.2.2]octil-1-ilo está opcionalmente sustituido con alquilo Ci- 6;

en el que el heteroarilo o heteroarilo benzocondensado está opcionalmente sustituido con de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en ciclohexilo, alquilo Ci-4, fenilo, trifluorometilo, benciloxi, diclorofenoxi y fenil-etinilo; y en el que el sustituyente fenilo sobre el heteroarilo está adicionalmente opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de metilo, metoxi o trifluorometilo;

(m) 1,5-difenil-1 H-pirazol-3-ilo; en el que el pirazol-3-ilo está opclonalmente sustituido con un sustituyente metilo; y en el que cada uno de los grupos fenilo de los sustituyentes 1,5-difenilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de cloro, dicloro o aminosulfonilo;

(n) 1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-ilo; en el que el 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-ilo está opcionalmente sustituido con fenilo o fenilo sustituido con trifluorometilo; y

(o) heterociclilalquenilo (C2.4) benzocondensado; en el que el heterociclilo benzocondensado está unido al alquenilo C2.4 mediante el anillo benzo; y en el que heterociclilo benzocondensado está opcionalmente sustituido con ciclohexilo;

o un enantiómero, diastereómero o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; con la condición de que el compuesto de fórmula (I) sea distinto de

un compuesto en el que Y es 3-metilpiridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es 4-bifenilo;

un compuesto en el que Y es piridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es 2-(fenilcarbonil)fenilo;

un compuesto en el que Y es 5-trifluorometilpiridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es 4-ciclohexil-fenilo;

un compuesto en el que Y es piridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es 3-(ciclohexilcarbonilamino)fenilo;

un compuesto en el que Y es 5-cianopiridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es 4-bifenilo;

un compuesto en el que Y es 5-trifluorometilpiridin-2-ilo, r es 1 y R2 está ausente y Z es 4-bifenilo;

un compuesto en el que Y es pirimidin-2-ilo, res 2 y R2 está ausente y Z es 2-(4-trifluorometiltiofenil)-vinilo;