Procedimientos para el aumento del flujo sanguíneo y/o la estimulación de la regeneración de tejidos.

El uso de un compuesto de la fórmula (1) para la preparación de un medicamento para el aumento del flujo sanguíneo en un tejido isquémico,

en que dicho compuesto de la fórmula (1) moviliza células progenitoras y/o células madre, que se recogen y se administran directamente a un tejido isquémico en un sujeto, en que dicho compuesto es de la fórmula:

Z-enlazante-Z' (1)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en que Z es una poliamina cíclica que contiene 9-32 miembros en el anillo, 2-8 de los cuales son átomos de nitrógeno, en que dichos átomos de nitrógeno están separados entre sí por al menos dos átomos de carbono y en que dicho heterociclo puede contener opcionalmente heteroátomos adicionales además de nitrógeno y/o puede estar fusionado con otro sistema de anillo adicional;

Z' puede realizarse en una forma según se define por Z anteriormente o alternativamente puede ser de la fórmula:

-N(R)-(CR2)n-X

en que cada R es independientemente H o alquilo (1-6 C) lineal, ramificado o cíclico,

n es 1 o 2 y

X es un anillo aromático, incluidos anillos heteroaromáticos, o es un mercaptano;

"enlazante" representa un enlace, un alquileno (1-6 C) o puede comprender arilo, arilo fusionado, átomos de oxígeno contenidos en una cadena de alquileno o puede contener grupos ceto o átomos de nitrógeno o azufre.

Procedimientos para el aumento del flujo sanguíneo y/o la estimulación de la regeneración de tejidos.

Campo técnico

La invención corresponde al campo de la terapéutica y la química médica. Más en particular, la invención se refiere a procedimientos para el aumento del flujo sanguíneo y/o la estimulación de la regeneración de tejidos.

Técnica anterior

Las células sanguíneas desempeñan un papel decisivo en el mantenimiento de la salud y la viabilidad de los animales, incluidos los humanos. Los leucocitos incluyen neutrófilos, macrófagos, eosinófilos y basófilos/mastocitos, así como los linfocitos B y T del sistema ¡nmunitario. Los leucocitos se reponen continuamente a través del sistema 15 hematopoyético por la acción de los factores estimulantes de colonias (CSF) y diversas citocinas sobre las células madre y las células progenitoras en los tejidos hematopoyéticos. Las secuencias nucleotídicas que codifican varios de estos factores de crecimiento han sido clonadas y secuenciadas. Quizá el más conocido de estos factores es el factor estimulante de colonias granulocíticas (G-CSF), que ha sido aprobado para su uso para contrarrestar los efectos negativos de la quimioterapia al estimular la producción de leucocitos y células progenitoras (movilización de 2 las células madre de la sangre periférica). En la patente de los EE. UU. n° 5.582.823, por ejemplo, puede encontrarse una discusión de los efectos hematopoyéticos de este factor.

Se han descrito varios otros factores que aumentan los leucocitos y las células progenitoras en sujetos humanos y animales. Estos agentes incluyen el factor estimulante de colonias granulocito-macrofágicas (GM-CSF), la 25 interleucina 1 (IL-1), la interleucina 3 (IL-3), la interleucina 8 (IL-8), PIXY-321 (proteína de fusión GM-CSF/IL-3), la proteína inflamatoria de macrófagos, el factor de células madre, la trombopoyetina y el oncogén relacionado con el crecimiento, como agentes individuales o en combinación (Dale, D. y col., Am. J. of Hematol. (1998) 57: 7-15; Rosenfeld, C. y col., Bone MarrowTransplantation (1997) 17: 179-183; Pruijt, J. y col., Cur. Op. in Hematol. (1999) 6: 152-158; Broxmeyer, H. y col., Exp. Hematol. (1995) 23: 335-34; Broxmeyer y col., Blood Cells, Molecules and 3 Dlseases (1998) 24: 14-3; Glaspy, J. y col., Cáncer Chemother. Pharmacol. (1996) 38 (suplemento): S53-S57; Vadhan-Raj, S. y col., Ann. Intern. Med. (1997) 126: 673-81; King, A. y col., Blood (21) 97: 1534-1542; Glaspy, J. y col., Blood (1997) 9: 2939-2951).

Mientras que los factores de crecimiento endógenos son farmacológicamente eficaces, las bien conocidas 35 desventajas del empleo de proteínas y péptidos como sustancias farmacéuticas subraya la necesidad de añadir al repertorio de tales factores de crecimiento otros agentes que sean moléculas pequeñas. En otro aspecto, tales moléculas pequeñas son ventajosas con respecto a las proteínas y péptidos si se desea una producción en grandes cantidades.

En una serie de patentes de los EE. UU y solicitudes (véanse, por ejemplo, las patentes de los EE. UU. n.°s 5.21.49, 6.1.826, 5.583.131, 5.698.546 y 5.817.87) se han descrito varios agentes antivíricos poliamínicos cíclicos.

Los documentos WO /287 y WO 1/44229 describen compuestos adicionales y también describen las 45 características estructurales de los agentes antivíricos poliamínicos cíclicos. Las características estructurales de varios agentes antivíricos poliamínicos cíclicos se han descrito también en los documentos WO /56729, WO 2/226, WO 2/22599 y WO 2/34745.

En las patentes de los EE. UU. n °s 5.612.478, 5.756.728, 5.81.281 y 5.66.53 y en la publicación PCT WO 5 2/26721 también se han descrito procedimientos mejorados para la preparación de algunos de los compuestos poliamínicos cíclicos.

La publicación PCT WO 2/58653 expone que algunos de los agentes antivíricos poliamínicos descritos en las publicaciones mencionadas anteriormente tienen el efecto de aumentar el recuento de leucocitos. Los documentos 55 WO 3/11277, US 26/35829 y la publicación de patente de los EE. UU. US 25/43367 exponen que algunos de los agentes antivíricos poliamínicos descritos en las publicaciones mencionadas anteriormente tienen también el efecto de aumentar las células progenitoras y/o las células madre.

El desarrollo y la maduración de las células sanguíneas es un proceso complejo. Las células sanguíneas maduras

derivan de células precursoras (progenitoras) hematopoyétlcas y de células madre presentes en tejidos hematopoyéticos específicos que incluyen la médula ósea. Las células hematopoyéticas proliferan y se diferencian dentro de estos entornos antes de entrar en la circulación. El receptor de quimiocinas CXCR4 y su ligando natural, el factor derivado de células del estroma 1 (SDF-1) parecen ser importantes en este proceso (véanse las revisiones de 5 Maekawa, T. y col., Internal Med. (2) 39: 9-1; Nagasawa, T. y col., Int. J. Hematol. (2) 72: 48-411). Esto ha sido demostrado por la observación de que ratones con CXCR4 o SDF-1 inactivados muestran deficiencias hematopoyéticas (Ma, Q. y col., Proc. Nati. Acad. Sci USA (1998) 95: 9448-9453; Tachibana, K. y col., Nature (1998) 393: 591-594; Zou, Y-R. y col., Nature (1998) 393: 595-599). También se sabe que las células progenitoras CD34+ expresan CXCR4 y requieren SDF-1 producido por las células del estroma de la médula ósea para quimioatracción e 1 implantación (Peled, A. y col., Science (1999) 283: 845-848) y que, in vitro, SDF-1 es quimiotáctico para células CD34+ (Aiuti, A. y col., J. Exp. Med. (1997) 185: 111-12; Viardot, A. y col., Ann. Hematol. (1998) 77: 194-197) y para células progenitoras/células madre (Jo, D-Y. y col., J. Clin. Invest. (2) 15:11-111). SDF-1 es también un quimioatrayente importante, que transduce señales por medio del receptor CXCR4, para varias otras células progenitoras y células sanguíneas maduras más comprometidas, incluidos linfocitos T y monocitos (Bleul, C. y col., 15 J. Exp. Med. (1996) 184: 111-119), prolinfocitos y prelinfocitos B (Fedyk, E. R. y col., J. Leukoc. Biol. (1999) 66: 667-673; Ma, Q. y col., Immunity (1999) 1: 463-471) y megacariocitos (Hodohara, K. y col., Blood (2) 95: 769- 775; Riviere, C. y col., Blood (1999) 95: 1511-1523; Majka, M. y col., Blood (2) 96: 4142-4151; Gear, A. y col., Blood (21) 97: 937-945; Abi-Younes, S. y col., Circ. Res. (2) 86:131-138).

Por lo tanto, en resumen, parece que SDF-1 es capaz de controlar la posición y la diferenciación de las células que contienen los receptores CXCR4, ya sean éstas células madre (es decir, células que son CD34+) y/o células progenitoras (que resultan en la formación de tipos específicos de colonias en respuesta a estímulos concretos; estas pueden ser CD34+ o CD34-) o células algo más diferenciadas.

Se ha dedicado una atención considerable al número de células CD34+ movilizadas en el conjunto de las células progenitoras de la sangre periférica usadas para el trasplante autólogo de células madre. Se piensa que la población CD34+ es el componente principalmente responsable de la mejora del tiempo de recuperación después de la quimioterapia y que son las células con mayor probabilidad de ser responsables de la implantación a largo plazo y del restablecimiento de la hematopoyesis (Croop, J. M y col., Bone Marrow Transplantation (2) 26: 1271-1279). 3 El mecanismo por el que las células CD34+ se reimplantan puede responder a los efectos quimiotácticos de SDF-1 sobre células que expresan CXCR4 (Voermans, C., Blood (21) 97: 799-84; Ponomaryov, T. y col., J. Clin. Invest. (2) 16: 1331-1339). Más recientemente, se ha demostrado que células madre hematopoyéticas adultas son capaces de restablecer tejido cardíaco dañado en ratones (Jackson, K. y col., J. Clin. Invest. (21) 17: 1395-142; Kocher, A. y col, Nature Med. (21) 7: 43-436).

Hay cada vez más pruebas que apoyan el concepto de la plasticidad de las células madre y el uso de células progenitoras y/o células madre, especialmente células madre, en la reparación de tejidos (Orlic y col, Circ. Res. (22) 91:192-112). Por lo tanto, el papel del receptor CXCR4 en la gestión de la posición y diferenciación de las células ha adquirido una significación considerable.

La mención de los documentos anteriores no pretende ser una admisión de que ninguno de los anteriores sea técnica anterior pertinente. Todas las afirmaciones en cuanto a la fecha o representación en cuanto al contenido de estos documentos se basan en la información disponible para los solicitantes y no constituyen admisión alguna en cuanto a la corrección de los datos o el contenido de estos documentos.

Descripción de la invención

La invención se dirige a procedimientos para... [Seguir leyendo]

1. El uso de un compuesto de la fórmula (1) para la preparación de un medicamento para el aumento del

flujo sanguíneo en un tejido Isquémico, en que dicho compuesto de la fórmula (1) moviliza células progenitores y/o 5 células madre, que se recogen y se administran directamente a un tejido isquémico en un sujeto, en que dicho compuesto es de la fórmula:

Z-enlazante-Z (1)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en que Z es una poliamina cíclica que contiene 9-32 miembros en el anillo, 2-8 de los cuales son átomos de nitrógeno, en que dichos átomos de nitrógeno están separados entre sí por al menos dos átomos de carbono y en que dicho heterociclo puede contener opcionalmente heteroátomos adicionales además de nitrógeno y/o puede estar fusionado con otro sistema de anillo adicional;

Z puede realizarse en una forma según se define por Z anteriormente o alternativamente puede ser de la fórmula:

-N(R)-(CR2)n-X

en que cada R es independientemente H o alquilo (1-6 C) lineal, ramificado o cíclico, n es 1 o 2 y

X es un anillo aromático, incluidos anillos heteroaromáticos, o es un mercaptano;

"enlazante" representa un enlace, un alquileno (1-6 C) o puede comprender arilo, arilo fusionado, átomos de oxígeno contenidos en una cadena de alquileno o puede contener grupos ceto o átomos de nitrógeno o azufre.

2. Uso de la reivindicación 1, en que dicho compuesto de la fórmula (1) es 1-1-1,4-fenilenbis(metilen)bis- 1,4,8,11-tetraazaciclotetradecano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Uso de la reivindicación 2, en que dicha sal es un clorhidrato.

4. Uso de cualquiera de las reivindicaciones precedentes que comprende el tratamiento de poblaciones celulares ex vivo con un compuesto de la fórmula (1) y la administración directa de las poblaciones tratadas a los

tejidos dañados en un sujeto compatible.

5. Un compuesto de la fórmula (1):

Z-enlazante-Z (1)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en que Z es una poliamina cíclica que contiene 9-32 miembros en el anillo, 2-8 de los cuales son átomos de nitrógeno, en que dichos átomos de nitrógeno están separados entre sí por al menos dos átomos de carbono 45 y en que dicho heterociclo puede contener opclonalmente heteroátomos adicionales además de nitrógeno y/o

puede estar fusionado con otro sistema de anillo adicional;

Z puede realizarse en una forma según se define por Z anteriormente o alternativamente puede ser de la fórmula:

-N(R)-(CR2)n-X

en que cada R es independientemente H o alquilo (1-6 C) lineal, ramificado o cíclico, n es 1 ó 2 y

X es un anillo aromático, incluidos anillos heteroaromáticos, o es un mercaptano; "enlazante" representa un 55 enlace, un alquileno (1-6 C) o puede comprender arilo, arilo fusionado, átomos de oxígeno contenidos en una

cadena de alquileno o puede contener grupos ceto o átomos de nitrógeno o azufre;

en que dicho compuesto de la fórmula (1) moviliza células progenitores y/o células madre para usar en un procedimiento en el que las células progenitores y/o células madre movilizadas se recogen y administran

directamente a un tejido isquémico en un sujeto para aumentar el flujo sanguíneo en el tejido isquémico.

6. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 5, que comprende además la característica

de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4.