Derivados de 2,4 di[(hetero)-arilamino]-pirimidina como inhibidores de Zap-70 y/o SYK.

Un compuesto de la fórmula I

En donde

(a) Z es ≥CR2;

(b) R0 es hidrógeno; halógeno,

C1-C4 alquilo no sustituido, C1-4 alcoxi no sustituido;

(c) R1 es hidrógeno; halógeno, C1-C8 alquilo, C1-8 alquilo sustituido; -SO2N(R10)R11; -N(C1-4 alquilo)C(O) C1-4 alquilo; un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido en un átomo de N del anillo; C1-C8 alcoxi; fenilo;

o R1 forma junto con R2 y los átomos de C a los cuales R1 y R2 están unidos, un arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, este último que comprende 1 o 2 átomos de nitrógeno;

o R1 y R2 forman junto con los átomos de C a los cuales están unidos, un residuo carbocíclico no aromático de 5 a 15 miembros;

o R1 y R2 forman junto con los átomos de C a los cuales están unidos, un residuo heterocíclico no aromático de 5 a 15 miembros que comprende 1 a 5 átomos de O como heteroátomos; cuyo residuo heterocíclico puede ser opcionalmente sustituido;

(d) R2 es hidrógeno; hidroxi; C1-C8 alquilo; C1-8 alquilo sustituido; C1-8 alcoxi; C1-C4 alcoxi C1-C8 alcoxi; -CON(R10) R11; -SO2N(R10)R11; fluoro-C1-5 alcoxi que comprende de 2 a 5 átomos de flúor; C1-C8 alcoxi C1-C8 alcoxi C1-C8 alcoxi; C2-C8 alqueniloxi; halo-C2-C8 alqueniloxi; benciloxi; o -N(CH3)(R13),

en donde R13 es metilo o bencilo;

(e) R3 es SO2NR10R11;

(f) R4 es hidrógeno; o forma junto con R3 y los átomos de N y C a los cuales R3 y R4 están unidos un anillo heterocíclico de 6 miembros;

(g) R5 es hidrógeno; halógeno; C1-4 alquilo; o CF3;

(h) R6 es hidrógeno;

(i) uno de R10 y R11, independientemente, es hidrógeno o C1-4 alquilo y el otro es hidrógeno; C1-8-alquilo; C1-8 alquilo sustituido; un anillo heterocíclico; C2-8 alquenilo; C3-8 cicloalquilo; C1-8 alcoxi C1-4 alquilo; o hidroxi C1-8 alcoxi C1-8 alquilo;

(i) R7 es tetrahidropiran-2-ilmetoxi, tetrahidrofuran-2-ilmetoxi, tiazol-2-ilmetoxi, 2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-etoxi, 3-piridilmetoxi o fenilo, y R8 y R9 son cada uno hidrógeno; o

(ii) R7 es 2-hidroxi-etilamino y R8 es hidroximetilo y R9 es hidrógeno; o

(iii) R7 es piperazin-1-ilo, 4-isopropil-piperazin-1-ilo, 4-(2-metoxietil)-piperazin-1-ilo, 4-fenil-piperazin-1-ilo o 4-acetil-piperazin-1-ilo y R8 y R9 son hidrógeno.

Derivados de 2,4 di[(hetero)-arilamino]-pirimidina como inhibidores de Zap-70 y/o SYK

La presente invención se relaciona con derivados de pirimidina, con procesos para su producción, su uso como productos farmacéuticos y con composiciones farmacéuticas que los comprenden.

La WO 01/60816 se relaciona con inhibidores de quinasas, composiciones que comprenden los inhibidores y métodos de uso de los inhibidores y composiciones de inhibidor.

La WO 03/078404 se relaciona con derivados de 2,4-diaminopirimidina, con procedimientos para su producción, su uso como productos farmacéuticos y con composiciones farmacéuticas que los comprenden.

Más particularmente la presente invención provee en un primer aspecto, un compuesto de la fórmula I

en donde

(a) Z es =CR2;

(b) R° s de hidrógeno; halógeno, por ejemplo, Cl; alquilo C1-C4 no sustituido, por ejemplo, metilo o etilo; alcoxi C1.4 no sustituido, por ejemplo, metoxi; preferiblemente hidrógeno;

(c) R1 es hidrógeno; halógeno, por ejemplo, Cl o F; OH; Ci-C8 alquilo, por ejemplo, metilo o etilo; Ci_8 alquilo sustituido, por ejemplo Ci.8 alquilo sustituido con OH terminales; -SO2N(R10)R11; -N(Ci_4 alquilo)C(O) C1-4 alquilo; un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido en un átomo N del anillo (cuando sea posible); Ci-C6 alcoxi, por ejemplo, metoxi; fenilo;

o R1 forma junto con R2 y los átomos de C a los cuales R1 y R2 están unidos, un arilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, este último que comprende 1 o 2 átomos de nitrógeno;

o R1 y R2 forman junto con los átomos de C a los cuales están unidos, un residuo carboxfclico no aromático de 5 a 15 miembros, este puede ser preferiblemente ciclopentilo;

o R1 y R2 forman junto con los átomos de C a los cuales están unidos, un residuo heterocíclico no aromático de 5 a 15 miembros que comprende de 1 a 5 átomos de O como heteroátomos;

cuyo residuo heterocíclico puede ser opcionalmente sustituido, por ejemplo, por hasta 4 sustituyentes, por ejemplo 1 a 4 átomos de halógeno, por ejemplo, F; más preferiblemente R1 y R2 forman parte de un residuo heterocíclico de 5 o 6 o 7 miembros que comprende 2 átomos de O, por ejemplo, R1 y R2 juntos forman un residuo de la fórmula -O- (CH2)3-0-, -0-(CH2)2-0-, -0-(CF2)2-0-, -O-CH2-O- o -O-CF2-O-, o R1 y R2 forman parte de un residuo heterocíclico de 15 miembros que comprende 5 átomos de O, por ejemplo, R1 y R2 juntos forman un residuo de la fórmula -0-((CH2) 2-0-) 4;

(d) R2 es hidrógeno; hidroxi; C-i-C8 alquilo, por ejemplo metilo o etilo; C1.8 alquilo sustituido, por ejemplo OH- termlnales o Ci_8 alquilo sustituido con Ci_4 alcoxi; Ci_8 alcoxi; C1-C4 alcoxi Ci-C8 alcoxi; -CON(R10)R11; - SO2N(R10)R11; fluoro-Ci-5 alcoxi que comprenden 2 a 5 átomos de flúor; C-i-C8 alcoxi Ci-C8 alcoxi Ci-C8 alcoxi; C2- C8 alquenlloxl; halo-C2-C8 alqueniloxl; benclloxi; o -N(CN3)(R13), en donde R13 es metilo o bencilo; cuando R2 es fluoro-Ci-5 alcoxi que comprende 2 a 5 átomos de flúor, fluoro-C-i-5 alcoxi es preferiblemente -O-CF3, -0-CH2-CF3 o -0-(CH2)3-CF2-CF3;

cuando R2 es Ci-C8 alcoxi Ci-C8 alcoxi Ci-C8 alcoxi, Ci-C8 alcoxi Ci-C8 alcoxi Ci-C8 alcoxi es preferiblemente -O- (CH2)2-0-(CH2)2-0-CN3;

cuando R2 es C2-CO alquenlloxi, C2-C8 alqueniloxi es preferiblemente C2-C4 alquenlloxi, por ejemplo prop-2-en¡lox¡;

cuando R2 es halo-C2-C8 alqueniloxi, halo-C2-C8 alqueniloxi es preferiblemente halo-C2-C4 alqueniloxi que comprende 1 a 3 átomos de halógeno, por ejemplo Cl o F, más preferiblemente halo-prop-2-eniloxi, por ejemplo 2- cloroprop-2-enlloxl, 2-fluoroprop-2-eniloxi, 1,1,2-trlfluoroprop-2-enllox¡ o 2,3,3-trifluoroprop-2-eniloxi;

(e) R3 es -SO2N(R10)R11; más preferiblemente SO2NH2;

(f) R4 es hidrógeno; o forma junto con R3 y los átomos de N y C a los cuales R3 y R4 están unidos, un anillo heterocíclico de 6 miembros; preferiblemente hidrógeno;

(g) R5 es hidrógeno; halógeno; C1.4 alquilo; o CF3;

(h) R6 es hidrógeno;

(I) uno de R10 y R11, independientemente, es hidrógeno o C-m alquilo y el otro es hidrógeno; Ci_8-alkyl, Ci.8 alquilo sustituido, por ejemplo sustituido terminalmente por OH, C3_s-cicloalquilo o un anillo heterocíclico; C2-8 alquenllo; C3.8 cicloalquilo;

C-i-8 alcoxi C1.4 alquilo; o hldroxl Ci_8 alcoxi Ci_8 alquilo;

(I)

(i) R7 es tetrahldroplran-2-ilmetoxi, tetrahidrofuran-2-llmetoxl, tiazol-2-ilmetoxi, 2-(2-oxo-pirrolidin-1-ll)-etox¡, 3- piridilmetoxl o fenil, y R8 y R9 cada uno son hidrógeno; o

(¡I) R7 es 2-hldroxl-etllamino, y R8 es hidroximetil y R9 es hidrógeno;

(i¡¡) R7 es piperazin-1-il, 4-isopropll-piperazin-1-¡l, 4-(2-metoxietil)-piperazin-1-il, 4-fenll-piperazin-1-¡l o 4-acetil- plperazln-1-il y R8 y R9 son hidrógeno;

o sal de los mismos.

3 1011 22

De acuerdo con una realización preferida de la invención R es S02NR R. Preferiblemente Z es = CR. R es preferiblemente C1.4 alcoxi. De acuerdo con una realización alternativa de la invención, R3 es SO2NR10R11, Z es = CR2 y R1 y R2 forman junto con los átomos de C a los cuales están unidos, un residuo heterocíclico de 5 a 15 miembros, que comprende 1-5 átomos de O. Preferiblemente R1 y R2 forman parte de un residuo heterocíclico de 5 o 6 o 7 miembros que comprende 2 átomos de O, por ejemplo, R1 y R2 juntos forman un residuo de fórmula -O- (CH2)n-Q- en donde n es 2, 3,4 o 5, por ejemplo -0-(CH2)3-0-, -0-(CH2)2-0-, -0CH2-0-, o -0-CF2-0- o -0-(CF2)2-0-

Los compuestos de la invención pueden existir en forma libre o en forma de sal, por ejemplo sales de adición con, por ejemplo, ácidos orgánicos o inorgánicos, por ejemplo ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, o sales que se obtienen cuando ellas comprenden un grupo carboxi, por ejemplo con una base, por ejemplo sales álcali tales como sodio, potasio, o sales de amonio sustituidas o no sustituidas.

La presente invención también provee un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula I, que comprende

a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II

H

en donde R5, R6, R7, R8 y R9 son como se definió anteriormente, y X es un grupo saliente, preferiblemente halógeno tal como cloruro, bromuro o yoduro, o metilsulfanilo;

con un compuesto de la fórmula III

en donde R°, R1, R3, R4, y Z son como se definió anteriormente; o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV

(IV)

en donde R°, R1, R3, R4, R5, R6 y Z son como se definió anteriormente y Y es un grupo saliente, preferiblemente halógeno tal como cloruro, bromuro o yoduro, o metilsulfanilo,

con un compuesto de la fórmula V

R'

R

H2N

(V)

en donde R7, R8 y R9 son como se definió anteriormente;

y recuperar el compuesto resultante de la fórmula I en forma libre o en forma de una sal, y, cuando se requiera, convertir el compuesto de la fórmula I obtenido en forma libre en la forma de sal deseada, o viceversa.

Se puede desarrollar el proceso de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica, por ejemplo como se describe en los ejemplos aquí adelante. Cuando R9 es o comprende -NR10R11 en donde por lo menos uno de R10 y R11 es H, es preferible utilizar un compuesto de la fórmula (V) en donde R9 comprende un grupo protector, por ejemplo un 15 grupo protector amino convencional. Cuando tal un grupo protector está presente, entonces se elimina al final de la síntesis.

El compuesto de la fórmula II utilizado como material de partida se puede obtener al convertir un compuesto correspondiente de la fórmula lia

en donde R5, R6, R7, R8 y R9 son como se definió anteriormente, y Xa es hidroxi,

a un compuesto de la fórmula II, por ejemplo utilizando métodos conocidos, por ejemplo como se describe en el ejemplo 1.

El compuesto de la fórmula lia utilizado como material de partida se puede obtener al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VI

en donde R5, R6, Xa y Y son como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula V como se definió anteriormente.

El compuesto de la fórmula IV utilizado como material de partida se puede obtener al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula III como se definió anteriormente con un compuesto de la fórmula Vil

en donde R5 y R6 son como se definió anteriormente y Y es un grupo saliente como se definió anteriormente, preferiblemente un cloruro.

Se conocen los compuestos de las fórmulas IV, V y VI, o se pueden producir de acuerdo con procedimientos conocidos, los procedimientos descritos en los ejemplos o procedimientos análogos a estos.

La producción de un compuesto en donde R3 es -SC>2NR10R11 se puede desarrollar por ejemplo a través de rutas... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula I

En donde

(a) Z es =CR2;

(b) R° es hidrógeno; halógeno, C1-C4 alquilo no sustituido, Ci_4 alcoxl no sustituido;

(c) R1 es hidrógeno; halógeno, Ci-C8 alquilo, Ci.8 alquilo sustituido; -SO2N(R10)R11; -N(Ci.4 alquilo)C(O) Ci.4 alquilo; un anillo heterocfcllco de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido en un átomo de N del anillo; Ci-C8 alcoxi; fenilo;

o R1 forma junto con R2 y los átomos de C a los cuales R1 y R2 están unidos, un arllo o heteroarllo de 5 a 10 miembros, este último que comprende 1 o 2 átomos de nitrógeno;

o R1 y R2 forman junto con los átomos de C a los cuales están unidos, un residuo carboclclico no aromático de 5 a 15 miembros;

o R1 y R2 forman junto con los átomos de C a los cuales están unidos, un residuo heteroclclico no aromático de 5 a 15 miembros que comprende 1 a 5 átomos de O como heteroátomos; cuyo residuo heteroclclico puede ser opcionalmente sustituido;

(d) R2 es hidrógeno; hidroxi; Ci-C8 alquilo; Ci.8 alquilo sustituido; Ci_8 alcoxi; Ci-C4 alcoxi Ci-C8 alcoxi; -CON(R10) R , -S02N(R1fl)R11; fluoro-C-i-5 alcoxi que comprende de 2 a 5 átomos de flúor; Ci-C8 alcoxi Ci-C8 alcoxi Ci-C8 alcoxi; C2-C8 alqueniloxi; halo-C2-C8 alqueniloxi; benciloxi; o -N(CH3)(R13),

en donde R13 es metilo o bencilo;

(e) R3 es SO2NR10R11;

(f) R4 es hidrógeno; o forma junto con R3 y los átomos de N y C a los cuales R3 y R4 están unidos un anillo heterocíclico de 6 miembros;

(g) R5 es hidrógeno; halógeno; Ci.4 alquilo; o CF3;

(h) R6 es hidrógeno;

(i) uno de R10 y R11, independientemente, es hidrógeno o Ci_4 alquilo y el otro es hidrógeno; Ci.8-alquilo; Ci-8 alquilo sustituido; un anillo heterocíclico; C2-8 alquenilo; C3.8 cicloalquilo; Ci_8 alcoxi Ci_4 alquilo; o hidroxi Ci-8 alcoxi Ci.8 alquilo;

(I)

(I) R7 es tetrahidroplran-2-llmetoxi, tetrahidrofuran-2-ilmetoxi, tiazol-2-ilmetoxi, 2-(2-oxo-pirrolldin-1-il)-etoxi, 3- plndllmetoxl o fenilo, y R8 y R9 son cada uno hidrógeno; o

(¡I) R7 es 2-hldroxl-etllamlno y R8 es hidroximetllo y R9 es hidrógeno; o

(iii) R7 es piperazin-1 -ilo, 4-¡sopropil-piperazin-1-ilo, 4-(2-metoxietil)-piperazin-1-llo, 4-fenil-piperazin-1-ilo o 4-acetil- piperazin-1 -ilo y R8 y R9 son hidrógeno;

o una sal del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el compuesto de la fórmula (I) se selecciona de:

en donde R5, R7, R8 y R9 son como de definió en la reivindicación 1, R es H o F, R se ®eec£'°naiLuc rp y R16 se selecciona de -CH2-CH2-0-(CH2)2-0CH3, -CH2-Ph, -(CH2)3-CF2-CF3, -(CH2)2-CH3,-CH2-CF3, -CHF2, -oi-3, - CH2-CH=CH2, CH2-CECH, -CH2CH2OCH3, CH2CH2-CN, or CH3.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en donde R7 es tetrahidropiran-2-ilmetoxi o tetrahidrofuran-2-ilmetoxi.

4. Un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula I, que comprende a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II

(II)

en donde R5, R6, R7, R8 y R9 son como se definió anteriormente, y X es un grupo saliente, preferiblemente halógeno 10 tal como cloruro, bromuro o yoduro, o metilsulfanilo;

con un compuesto de la fórmula III

(III)

en donde R°, R1, R3, R4, y Z son como se definió anteriormente; o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV

en donde R°, R1, R3, R4, R5, R6 y Z son como se definió anteriormente y Y es un grupo saliente, preferiblemente halógeno tal como cloruro, bromuro o yoduro, o metilsulfanilo,

con un compuesto de la fórmula V

R7

HaN

RÚ

(V)

en donde R7, R8 y R9 son como se definió anteriormente;

y recuperar el compuesto resultante de la fórmula I en forma libre o en forma de una sal, y, cuando sea necesario, convertir el compuesto de la fórmula I obtenido en forma libre en la forma de sal deseada, o viceversa.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso

como un producto farmacéutico.

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables para el mismo.

7. Uso de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 en la preparación de una composición farmacéutica para uso en trastornos o enfermedades donde la inhibición de ZAP-70 y/o inhibición de Syk cumple una función, las cuales son enfermedades o trastornos mediados por linfocitos T, linfocitos B, mastocitos y/o eosinófilos seleccionados de rechazo crónico o agudo de alo o xenoinjertos de tejido u órgano, ateriosclerosis, oclusión vascular debido a lesión vascular tal como angioplastía, reestenosis, fibrosis (especialmente pulmonar, pero también otros tipos de fibrosis, tal como fibrosis renal), angiogénesis, hipertensión, falla cardiaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad del SNC tal como enfermedad de Alzheimer o esclerosis amiotrófica lateral, cáncer, enfermedad infecciosa tal como SIDA, choque septicémico o síndrome de dificultad respiratoria del adulto, lesión por isquemia/reperfusión seleccionada de infarto de miocardio, apoplejía, isquemia intestinal, falla renal o choque hemorrágico, o choque traumático; enfermedades o trastornos inflamatorios agudos o crónicos o enfermedades autoinmunes que son sarcoidosis, fibroma pulmonar, neumonía intersticial idiopática, enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, que incluyen condiciones tales como asma, asma intrínseca, asma extrínseca, asma por polvo, particularmente asma crónica o inveterada (por ejemplo asma tardía y hiperrreactividad de las vías respiratorias), bronquitis, que incluyen asma bronquial, asma infantil, artritis reumatoide, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico, síndrome de lupus nefrótico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia gravis, diabetes mellitus tipo I y complicaciones asociadas con ella, diabetes mellitus tipo II de inicio en adulto, uveítis, síndrome nefrótico, nefrosis resistente a esteroide y dependiente de esteroide, pustulosis palmoplantar, encefalomielitis alérgica, glomerulonefritis, soriasis, artritis soriática, eczema atópico (dermatitis atópica), dermatitis alérgica por contacto, dermatitis irritante por contacto y dermatitis eczematosas adicionales, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo buloso, epidermolisis bulosa, urticaria, angioedemas, vasculitides, eritemas, eosinófilos cutáneos, acné, alopecia areata, fasciitis eosinofílica, aterosclerosis, conjuntivitis, queratoconjuntivitis, queratitis, conjuntivitis primaveral, uveítis asociada con enfermedad de Behcet, queratitis herpética, cornea cónica, síndrome de Sjoegren, distrofia epitelial de córnea, queratoleucoma, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmopatía de Graves, inflamación infraocular severa, inflamación de mucosa o vasos sanguíneos tal como enfermedades mediadas por leucotrieno B4, úlceras gástricas, daño vascular originado por enfermedades isquémicas y trombosis, enfermedad isquémica del intestino, enfermedad inflamatoria del intestino (seleccionada de la enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa), enterocolitis necrotizante, enfermedades renales que incluyen nefritis intersticial, síndrome de Goodpasture síndrome urémico hemolítico y neuropatía diabética, enfermedades nerviosas seleccionadas de miositis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Meniere y radiculopatía, enfermedad de colágeno que incluye escleroderma, granuloma de Wegener y síndrome de Sjogren, enfermedades hepáticas autoinmunes crónicas que incluyen hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria y colangitis esclerosante), resección parcial del hígado, necrosis hepática aguda (por ejemplo necrosis causada por toxinas, hepatitis vírica, choque o anoxia), cirrosis, hepatitis fulminante, soriasis pustulosa, enfermedad de Behcet, hepatitis crónica activa, síndrome de Evans, polinosis, hipoparatiroidismo idiopático, enfermedad de Addison, gastritis atrófica autoinmune, hepatitis lupoide, nefritis tubulointersticial, nefritis membranosa, o fiebre reumática.

8. Uso de la reivindicación 7 en donde dicha enfermedad o trastorno se selecciona de tumores, seleccionados de cáncer de seno, cáncer genitourinario, cáncer de pulmón, cáncer gastrointestinal, cáncer epidermoide, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, neuroblastoma, cáncer de cuello y/o cabeza o cáncer de vejiga, o en un sentido más amplio renal, cáncer gástrico o de cerebro, en particular (i) un tumor de seno, un tumor epidermoide, tal como un tumor de cabeza y/o cuello epidermoide o un tumor en la boca; un tumor de pulmón, seleccionado de un tumor de pulmón de células no pequeñas o células no pequeñas; un tumor gastrointestinal, seleccionado de, un tumor colorrectal, o un tumor genitourinario, seleccionado de un tumor de próstata (especialmente un tumor de próstata hormona-refractario); o (ii) una enfermedad proliferativa que es refractaria al tratamiento con otros quimioterapéuticos; o (iii) un tumor que es refractario a tratamiento con otros quimioterapéuticos debido a la resistencia de multifármaco; o tumores del sistema sanguíneo y linfático (seleccionados de enfermedad de Hodgkin, linfoma No Hodgkin, linfoma de Burkitt, linfomas relacionados con SIDA, enfermedades malignas inmunoproliferativas, mieloma múltiple y neoplasias de células plasmáticas malignas, leucemia linfoide, leucemia mieloide aguda o crónica, leucemia linfocítica aguda o crónica, leucemia monocítica, otras leucemias de tipo celular específico, leucemia de un tipo celular no específico, otras neoplasias malignas no especificadas de tejidos linfoides, tejidos hematopoyéticos y relacionados, seleccionados de linfoma de células grandes difuso, linfoma de células T o linfoma de células T cutáneo).

9. Una combinación que comprende un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una segunda sustancia fármaco.