Proceso para la producción de 3-oxo-pregn-4-en-21,17-carbolactonas por la oxidación sin metales de 17-(3-hidroxipropil)-3,17-dihidroxiandrostanos.

Proceso para la producción de 3-oxo-17alfa-pregn-4-en-21,17-carbolactonas de la fórmula III (Ver fórmula) en donde son:

R 6a hidrógeno, o junto con R 7a un grupo -CH2-; R 6b hidrógeno, junto con R 7b un grupo -CH2- o un enlace doble; R 7a hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxicarbonilo C1-C4, tio-acilo C1-C4 o junto con R 6a un grupo -CH2-; R 7b hidrógeno, o junto con R 6b un grupo -CH2-; R 9 hidrógeno, junto con R 11 un enlace doble o junto con R 11 un grupo epoxi -O-; R 10 hidrógeno, metilo, etilo; R 11 hidrógeno, junto con R 9 un enlace doble o junto con R 9 un grupo epoxi -O-; R 13 hidrógeno, metilo, etilo; R 15 hidrógeno, alquilo C1-C4, junto con R 16 un grupo -CH2- o un enlace doble; R 16 hidrógeno, junto con R 15 un grupo -CH2- o un enlace doble; que comprende los pasos siguientes: a) la transformación de compuestos de la fórmula general I (Ver fórmula) en donde R 5 es hidroxi; y los restos R 6a , R 6b , R 7a , R 7b , R 10 , R 11 , R 13 , R 15 , R 16 tienen el mismo significado que en la fórmula III, con al menos 3 equivalentes molares de un hipoclorito orgánico o inorgánico como agente oxidante en presencia de 1-5% molar de un derivado de N-óxido de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina a un valor de pH de al menos 8,0 y a una temperatura de 0-15ºC en una mezcla bifásica diclorometano-agua, para dar los compuestos de la fórmula II (Ver fórmula) b) eliminación subsiguiente del agua a pH< 5, opcionalmente en presencia de un ácido.

Proceso para la producción de 3-oxo-pregn-4-en-21, 17-carbolactonas por la oxidación sin metales de 17- (3-hidroxipropil) -3, 17-dihidroxiandrostanos.

La presente invención se refiere a un proceso para la producción de 3-oxo-pregn-4-en-21, 17-carbolactonas, particularmente un proceso para la producción de 3-oxo-17α-pregn-4-en-21, 17-carbolactonas. Adicionalmente, la invención se refiere al hemisolvato con diclorometano de 6β, 7β;15β, 16β-dimetilen-3-oxo-17α-pregnan-5β-ol-21, 17-carbolactona.

Ejemplos de esteroide-21, 17-carbolactonas farmacológicamente activas son eplerenona (9α, 11α-epoxi-7α-metoxicarbonil-3-oxo-17α-pregn-4-en-21, 17-carbolactona) , drospirenona (6β, 7β;15β, 16β-dimetilen-3-oxo-17α-pregn-4-en-21, 17-carbolactona) , espironolactona (7α-acetiltio-3-oxo-17α-preg-4-en-21, 17-carbolactona) , canrenona (3-oxo-17α-pregna-4, 6-dien-21, 17-carbolactona) , y prorrenona (6β, 7β-metilen-3-oxo-17α-pregna-4, 6-dien-21, 17-carbolactona) .

La síntesis de la esteroide-21, 17-espirolactona puede realizarse por oxidación del 17-hidroxi-17- (3-hidroxipropil) esteroide correspondiente

con agentes de oxidación apropiados como ácido crómico (Sam et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 4518-4528) , clorocromato de piridinio (EP 075189) , dicromato de piridinio (Bittler et al; Angew. Chem. 1982, 94, 718-719; Nickisch et al. Liebigs Ann. Chem. 1988, 579-584) , o bromato de potasio en presencia de un catalizador de rutenio (EP 918 791) . Un inconveniente en los procesos de oxidación de la técnica anterior con derivados de cromo (VI) es la formación muy acusada de subproductos por una multiplicidad de reacciones secundarias, con lo cual se dificulta el aislamiento del producto puro, y se reduce el rendimiento. El perfil de subproductos se mejora de hecho por la oxidación catalizada con rutenio (EP 918 791) y con ello aumenta también el rendimiento. Sin embargo, el empleo de metales de transición en la producción de agentes activos farmacéuticos adolece por regla general del inconveniente de que la separación de las trazas de metales pesados va ligada siempre a un coste elevado. Adicionalmente, se forman durante la producción grandes cantidades de residuos que contienen metales pesados, que solo pueden eliminarse por medios complejos y caros.

El objeto de la presente invención radica en proporcionar un proceso alternativo para la producción de 3-oxo-pregn-4-en-21, 17-carbolactonas a partir de los correspondientes 17- (3-hidroxipropil) -3, 17-dihidroxi-androstanos, que permite producir los compuestos objetivo con rendimiento y pureza elevados. Este objeto se ha resuelto de acuerdo con la invención por un proceso que comprende los pasos siguientes:

a) la transformación de los compuestos de la fórmula general I

en donde son

R⁵hidroxi;

R^6ahidrógeno o junto con R^7a un grupo -CH₂- ;

R^6bhidrógeno, junto con R^7b un grupo -CH₂- o un enlace doble;

R^7ahidrógeno, alquilo C₁- C₄, alcoxicarbonilo C₁- C₄, tio-acilo C₁- C₄ o junto con R^6a un grupo -CH₂- ;

R^7bhidrógeno, o junto con R^6b un grupo -CH₂- ;

R⁹hidrógeno, junto con R¹¹ un enlace doble o junto con R¹¹ un grupo epoxi -O-;

R¹⁰hidrógeno, metilo, etilo;

R¹¹hidrógeno, junto con R⁹ un enlace doble o junto con R⁹ un grupo epoxi -O-;

R¹³hidrógeno, metilo, etilo;

R¹⁵hidrógeno, alquilo C₁- C₄, junto con R¹⁶ un grupo -CH₂- o un enlace doble;

R¹⁶hidrógeno, junto con R¹⁵ un grupo -CH₂- o un enlace doble,

con al menos 3 equivalentes molares de un hipoclorito orgánico o inorgánico como agente de oxidación en presencia de 1-5% molar de un derivado de 2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidin-N-óxido a un valor de pH de al menos 8, 0 y a una temperatura de 0-15ºC en una mezcla bifásica diclorometano-agua,

para dar los compuestos de la fórmula II

b) eliminación subsiguiente del agua a pH < 5, opcionalmente en presencia de un ácido.

El objetivo se ha resuelto de acuerdo con la invención alternativamente por un proceso que comprende los pasos siguientes:

a) la transformación de compuestos de la fórmula general I

en donde son

R⁵hidroxi,

R^6ahidrógeno, o junto con R^7a un grupo -CH₂- ;

R^6bhidrógeno, junto con R^7b un grupo -CH₂- o un enlace doble;

R^7ahidrógeno, alquilo C₁- C₄, alcoxicarbonilo C₁- C₄, tioacilo C₁- C₄ o junto con R^6a un grupo -CH₂- ;

R^7bhidrógeno, o junto con R^6b un grupo -CH₂- ;

R⁹hidrógeno, junto con R¹¹ un enlace doble o junto con R¹¹ un grupo epoxi -O-;

R¹⁰hidrógeno, metilo, etilo;

R¹¹hidrógeno, junto con R⁹ un enlace doble o junto con R⁹ un grupo epoxi -O-;

R¹³hidrógeno, metilo, etilo;

R¹⁵hidrógeno, alquilo C₁- C₄, junto con R¹⁶ un grupo -CH₂- o un enlace doble;

R¹⁶hidrógeno, junto con R¹⁵ un grupo -CH₂- o un enlace doble,

con al menos 3 equivalentes molares de un hipoclorito orgánico o inorgánico como agente de oxidación en presencia de cantidades catalíticas de un derivado de 2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidin-N-óxido a un valor de pH de al menos 8, 0 en una mezcla bifásica diclorometano-agua,

para dar los compuestos de la fórmula II

b) aislamiento del compuesto de fórmula II,

c) eliminación subsiguiente de agua a pH < 5, opcionalmente en presencia de un ácido.

Oxidaciones sin metales de alcoholes para dar los aldehídos, cetonas, ácidos carboxílicos, lactoles y lactonas correspondientes se recogen en el artículo de revisión de W. Adam et al., Chem. Rev. 2001, 101, 3499-3548. Oxidaciones sin metales en presencia de 2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidin-N-óxido (TEMPO) han sido descritas por van Bekkum et al. Synthesis 1996, 1153-1174.

Los alcoholes primarios pueden oxidarse con bromito de sodio (NaBrO₂) o hipoclorito de calcio [Ca (OCl) ₂] en presencia de derivados de TEMPO para dar aldehídos oxidarse [S. Torii et al. J. Org. Chem. 1990, 55, 462-466]. Como agente de oxidación puede emplearse también hipoclorito de sodio (NaOCl) (Org. Synth. 69, 212) .

La oxidación de alcoholes secundarios o cetonas y particularmente la oxidación de alcoholes primarios a ácidos carboxílicos (v.g. por medio de dioles apropiados para dar lactonas requiere un cocatalizador (P.L. Anelli et al, J. Org. Chem. 1987, 52, 2559-2562) . Como cocatalizador se emplea un bromuro (por regla general KBr o NaBr) . La adición de iones bromuro puede ser apropiada incluso para la oxidación de alcoholes primarios a aldehídos (P.L. Anelli et al, J. Org. Chem. 1987, 52, 2559-2562) .

Inconveniente en la utilización de bromuros como cocatalizador es el riesgo de la formación de subproductos que contienen bromo en las condiciones de oxidación. Este método de oxidación es particularmente apropiado para la oxidación de alcoholes primarios a los aldehídos respectivos.

Sin adición de bromuro, la oxidación catalizada por TEMPO de alcoholes secundarios a las cetonas correspondientes requiere grandes excesos del... [Seguir leyendo]

1. Proceso para la producción de 3-oxo-17α-pregn-4-en-21, 17-carbolactonas de la fórmula III

en donde son:

R^6ahidrógeno, o junto con R^7a un grupo -CH₂- ;

R^6bhidrógeno, junto con R^7b un grupo -CH₂- o un enlace doble;

R^7ahidrógeno, alquilo C₁- C₄, alcoxicarbonilo C₁- C₄, tio-acilo C₁- C₄ o junto con R^6a un grupo -CH₂- ;

R^7bhidrógeno, o junto con R^6b un grupo -CH₂- ;

R⁹hidrógeno, junto con R¹¹ un enlace doble o junto con R¹¹ un grupo epoxi -O-;

R¹⁰hidrógeno, metilo, etilo;

R¹¹hidrógeno, junto con R⁹ un enlace doble o junto con R⁹ un grupo epoxi -O-;

R¹³hidrógeno, metilo, etilo;

R¹⁵hidrógeno, alquilo C₁- C₄, junto con R¹⁶ un grupo -CH₂- o un enlace doble;

R¹⁶hidrógeno, junto con R¹⁵ un grupo -CH₂- o un enlace doble;

que comprende los pasos siguientes:

a) la transformación de compuestos de la fórmula general I

en donde

R⁵es hidroxi; y

los restos R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R¹⁰, R¹¹, R¹³, R¹⁵, R¹⁶ tienen el mismo significado que en la fórmula III,

con al menos 3 equivalentes molares de un hipoclorito orgánico o inorgánico como agente oxidante en presencia de 1-5% molar de un derivado de N-óxido de 2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidina a un valor de pH de al menos 8, 0 y a una temperatura de 0-15ºC en una mezcla bifásica diclorometano-agua,

para dar los compuestos de la fórmula II

b) eliminación subsiguiente del agua a pH < 5, opcionalmente en presencia de un ácido.

2. Proceso para la producción de 3-oxo-pregn-4-en-21, 17-carbolactonas de la fórmula III

en donde son:

R^6ahidrógeno, o junto con R^7a un grupo -CH₂- ;

R^6bhidrógeno, junto con R^7b un grupo -CH₂- o un enlace doble;

R^7ahidrógeno, alquilo C₁- C₄, alcoxicarbonilo C₁- C₄, tio-acilo C₁- C₄ o junto con R^6a un grupo -CH₂- ;

R^7bhidrógeno, o junto con R^6b un grupo -CH₂- ;

R⁹hidrógeno, junto con R¹¹ un enlace doble o junto con R¹¹ un grupo epoxi -O-;

R¹⁰hidrógeno, metilo, etilo;

R¹¹hidrógeno, junto con R⁹ un enlace doble o junto con R⁹ un grupo epoxi -O-;

R¹³hidrógeno, metilo, etilo;

R¹⁵hidrógeno, alquilo C₁- C₄, junto con R¹⁶ un grupo -CH₂- o un enlace doble;

R¹⁶hidrógeno, junto con R¹⁵ un grupo -CH₂- o un enlace doble;

que comprende los pasos siguientes:

a) la transformación de compuestos de la fórmula general I

donde

R⁵es hidroxi; y

los restos R^6a, R^6b, R^7a, R^7b, R¹⁰, R¹¹, R¹³, R¹⁵, R¹⁶ tienen el mismo significado que en la fórmula III,

con al menos 3 equivalentes molares de un hipoclorito orgánico o inorgánico como agente oxidante en presencia de cantidades catalíticas de un derivado de N-óxido de 2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidina a un valor de pH de al menos 8, 0 en una mezcla bifásica diclorometano-agua,

para dar los compuestos de la fórmula II

b) aislamiento del compuesto de la fórmula II,

c) eliminación subsiguiente del agua a pH < 5, opcionalmente en presencia de un ácido.

3. Proceso según la reivindicación 1 ó 2 para la producción de 3-oxo-17α-pregn-4-en-21, 17-carbolactonas de la fórmula IIIa

en donde pueden ser:

R^6ahidrógeno, o junto con R^7a un grupo -CH₂- ;

R^6bhidrógeno, junto con R^7b un grupo -CH₂- o un enlace doble;

R^7ahidrógeno, alquilo C₁- C₄, alcoxicarbonilo C₁- C₄, tio-acilo C₁- C₄;

R^7bhidrógeno, o junto con R^6b un grupo -CH₂- ;

R⁹hidrógeno, junto con R¹¹ un enlace doble o junto con R¹¹ un grupo epoxi -O-;

R¹⁰hidrógeno, metilo;

R¹¹hidrógeno, junto con R⁹ un grupo -CH₂- o un enlace doble;

R¹⁵hidrógeno, junto con R¹⁶ un grupo -CH₂- o un enlace doble;

R¹⁶hidrógeno, junto con R¹⁵ un grupo -CH₂- o un enlace doble;

caracterizado porque se transforman compuestos de la fórmula Ia

4. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la producción del compuesto de la fórmula IIb

donde se emplea como compuesto de partida el compuesto de la fórmula Ib

5. Proceso para la producción del Hemisolvato con diclorometano IV:

que comprende los pasos siguientes:

a) la transformación del compuesto de la fórmula Ib

con al menos 3 equivalentes molares de un hipoclorito orgánico o inorgánico como agente oxidante en presencia de cantidades catalíticas de un derivado de N-óxido de 2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidina a un valor de pH de al menos 8, 0 en una mezcla bifásica diclorometano-agua;

b) aislamiento del compuesto IV.

6. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5 anteriores, caracterizado porque se emplea 1-5% molar del derivado de N-óxido de 2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidina.

7. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado porque se emplea 1-1, 5% molar de 2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidin-N-óxido.

8. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se emplean 3-6 equivalentes molares de hipoclorito alcalino.

9. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se emplean 3-4 equivalentes molares de hipoclorito de sodio.

10. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el valor de pH de la solución de reacción está comprendido entre 8, 5 y 10, 0.

11. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el valor de pH de la solución de reacción se ajusta con hidrogenocarbonato de potasio.

12. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la temperatura de reacción es de 0 a 15ºC.

13. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque, una vez terminada la reacción de oxidación, se añade a la mezcla de reacción un agente reductor para la destrucción del reactivo hipoclorito en exceso.

14. Proceso según la reivindicación 13, caracterizado porque el agente reductor se añade con adición de una base o de un tampón básico a un valor de pH superior a 5.

15. Proceso según la reivindicación 13 ó 14, caracterizado porque como agente reductor se utiliza una solución acuosa de hidrogenosulfito alcalino.

16. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, caracterizado porque como agente reductor se utiliza hidrogenosulfito de sodio o hidrogenosulfito de potasio en forma de la solución acuosa de disulfito de sodio o disulfito de potasio.

17. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, caracterizado porque se utiliza como base o tampón básico fosfato de sodio (Na₃PO₄) .

18. Hemisolvato con diclorometano de 6β, 7β;15β, 16β-dimetilen-3-oxo-17α-pregnan-5β-ol-21, 17-carbolactona.

19. Proceso para la producción de drospirenona, caracterizado porque se transforma hemisolvato con diclorometano de 6β, 7β;15β, 16β-dimetilen-3-oxo-17α-pregnan-5β-ol-21, 17-carbolactona (IV) con un ácido.

20. Proceso según la reivindicación 19, en el que el ácido es ácido sulfúrico, ácido clorhídrico o ácido paratoluenosulfónico.