Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina.

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que R1 es hidrocarburo (C1-4) monovalente saturado lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido con hidroxi.

Compuestos de pirrolo[2, 3-d]pirimidina Campo de la invención En el presente documento, se describe N-metil (4- (metil (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) amino) ciclohexil) 5 metanosulfonamida, sus análogos, su uso como inhibidores de las Janus quinasas (JAK) , composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y procedimientos de preparación de estos compuestos.

Antecedentes de la invención Las proteínas quinasas son familias de enzimas que catalizan la fosforilación de restos específicos en las proteínas, y se clasifican en general en tirosina y serina/treonina quinasas. La actividad quinasa inapropiada, que surge de la 10 mutación, sobreexpresión o regulación inapropiada, disregulación o desregulación, así como de la sobre- o subproducción de factores de crecimiento o citocinas, se ha implicado en muchas enfermedades, incluyendo, pero sin limitación, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias, asma y otras enfermedades respiratorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias, enfermedades óseas, trastornos metabólicos, y trastornos neurológicos y neurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer. La actividad quinasa inapropiada desencadena una variedad de respuestas celulares biológicas relacionadas con el crecimiento celular, la diferenciación celular, la supervivencia, la apoptosis, la mitogénesis, el control del ciclo celular y la movilidad celular, implicadas en las enfermedades anteriormente mencionadas y enfermedades relacionadas.

Por lo tanto, las proteínas quinasas se han convertido en una clase importante de dianas enzimáticas para la intervención terapéutica. En particular, la familia JAK de proteínas celulares tirosina quinasas (JAK-1, JAK-2, JAK-3 20 y Tyk-2) desempeña un papel central en la señalización de las citocinas (Kisseleva et al, “Gene”, 2002, 285, 1; Yamaoka et al. “Genome Biology” 2004, 5, 253) ) . Tras la unión a sus receptores, las citocinas activan las JAK que, seguidamente, fosforilan el receptor de citocinas, creando de este modo sitios de acoplamiento para las moléculas de señalización, en particular, los miembros de la familia de transductores de señales y activadores de la transcripción (STAT) que, en última instancia, conducen a la expresión génica. Se conocen numerosas citocinas que activan la familia JAK.

Por consiguiente, sigue existiendo la necesidad de compuestos alternativos que inhiban eficazmente las enzimas JAK, incluyendo JAK-1, JAK-2, JAK-3 y/o Tyk-2.

Sumario de la invención La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es hidrocarburo (C1-4) monovalente saturado lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido con hidroxi.

Específicamente, un compuesto de fórmula I, en la que R1 es metilo.

Específicamente, un compuesto de fórmula I, en la que R1 es etilo o ciclobutilo.

En otros aspectos, la presente invención también proporciona:

composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula I; combinaciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable, uno o más agentes adicionales que modulan un sistema inmune de mamífero o con agentes antiinflamatorios, y un compuesto de fórmula I; compuestos de fórmula I para su uso en terapia, más concretamente, para su uso en el tratamiento de reacciones alérgicas, dermatitis alérgicas, dermatitis atópicas, eczema, prurito, cánceres, leucemia, lupus y mieloma múltiple en un mamífero; Forma cristalina A del compuesto de fórmula I que es sal de ácido maleico de N-metil-1{trans- (4- (metil (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) amino) ciclohexil}metanosulfonamida; y un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I que es sal de ácido maleico de N-metil-1-{trans- (4- (metil (7H-pirrolo[2, 3d]pirimidin-4-il) amino) ciclohexil}metanosulfonamida.

También se describen en el presente documento:

procedimientos para el control o el tratamiento de un trastorno o una afección seleccionado de entre rechazo de trasplante de órgano, lupus, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, psoriasis, cáncer, osteoartritis y diabetes mediante la administración a un mamífero que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

procedimientos para el control o el tratamiento de un trastorno o una afección seleccionado de entre diabetes, cáncer, trastornos autoinmunes del tiroides, colitis ulcerosa , enfermedad de Crohn, sequedad ocular, enfermedad de Alzheimer, leucemia y otras indicaciones en las que sería deseable la inmunosupresión o la inmunomodulación mediante la administración a un mamífero que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

procedimientos para el control o el tratamiento de un trastorno o una afección seleccionado de entre reacción alérgica incluyendo dermatitis alérgica, eczema, dermatitis atópica, prurito y otras afecciones pruriginosas y enfermedad inflamatoria tal como la enfermedad intestinal en mamíferos mediante la administración a un mamífero que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

procedimientos para el control o el tratamiento de un trastorno o una afección seleccionado de entre asma y otras enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, incluyendo asma crónico o inveterado, asma tardío, hipersensibilidad de las vías respiratorias, bronquitis, asma bronquial, asma alérgico, asma intrínseco, asma extrínseco, asma por polvo, obstrucción recurrente de las vías respiratorias y enfermedad pulmonar de obstrucción crónica mediante la administración a un mamífero que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

procedimientos para la inhibición de proteínas tirosina quinasas o JAK-1, JAK-2, JAK-3 y/o Tyk-2 mediante la administración a un mamífero que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente sal aceptable del mismo;

procedimientos para la inhibición de proteínas tirosina quinasas o JAK-1, JAK-2, JAK-3 y/o Tyk-2 mediante la administración a un mamífero que lo necesita de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente sal aceptable del mismo; y

procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención.

Breve descripción de las figuras

La Fig. 1 es un patrón de difracción de rayos X en polvo característico de la sal de ácido maleico de N-metil-1{trans- (4- (metil (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) amino) ciclohexil}metanosulfonamida (Forma A) . La Fig. 2 ilustra las puntuaciones de VAS del día 27 para el Ejemplo 1b en perros alérgicos a pulgas en el ensayo de reducción del prurito y la dermatitis asociados con pulgas. La Fig. 3 ilustra los segundos de prurito por registro de 4 horas para el Ejemplo 1b en perros alérgicos a pulgas en el ensayo de reducción del prurito y la dermatitis asociados con pulgas.

Descripción detallada Con respecto al compuesto anterior, y a lo largo de toda la solicitud y las reivindicaciones, los siguientes términos tienen los significados definidos a continuación.

El término "mamífero" se refiere a seres humanos o animales incluyendo el ganado y los animales de compañía. La expresión "animal de compañía" o "animales de compañía" se refiere a los animales que se cuidan como mascotas. Los ejemplos de los animales de compañía incluyen gatos, perros y caballos. El término "ganado" se refiere a los animales criados en un entorno agrícola para fabricar productos tales como alimentos o fibra, o por su trabajo. En algunas realizaciones, el ganado es adecuado para ser consumido por mamíferos, por ejemplo, por los seres humanos. Los ejemplos de animales de ganado incluyen mamíferos tales como vacas, cabras, caballos, cerdos, ovejas, incluyendo corderos y conejos, así como aves tales como pollos, patos y pavos.

El término "controlar", "tratar" o "tratamiento" de una enfermedad incluye: (1) prevenir la enfermedad, es decir, hacer que los síntomas o signos clínicos de la enfermedad no se desarrollen en un mamífero que pueda estar expuesto o predispuesto a la enfermedad, pero que todavía no experimenta o muestra síntomas/signos de la enfermedad; (2) inhibir la enfermedad, es decir, detener o reducir el desarrollo de la enfermedad o de sus síntomas/signos clínicos; o (3)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es hidrocarburo (C1-4) monovalente saturado lineal, 5 ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido con hidroxi.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es metilo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N-metil-1-{trans-4-[metil (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4il) amino]ciclohexil}metanosulfonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, que es la Forma cristalina A de la sal de ácido maleico de N10 metil-1-{trans-4-[metil (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) amino]ciclohexil}metanosulfonamida.

5. La Forma cristalina A de la sal de ácido maleico de N-metil-1-{trans-4-[metil (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4il) amino]ciclohexil}metanosulfonamida de acuerdo con la reivindicación 4, que comprende un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene al menos un pico característico expresado en grados 2-theta a aproximadamente 6, 2, 12, 6 y 15, 7.

6. La Forma cristalina A de la sal de ácido maleico de N-metil-1-{trans-4-[metil (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4il) amino]ciclohexil}metanosulfonamida de acuerdo con la reivindicación 4 o 5, que comprende un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta a aproximadamente 6, 2, 12, 6, 15, 7, 18, 5 y 28, 38.

7. La Forma cristalina A de la sal de ácido maleico de N-metil-1-{trans-4-[metil (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4

il) amino]ciclohexil}metanosulfonamida de acuerdo con la reivindicación 4, que comprende un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta a aproximadamente 6, 178, 8, 519, 12, 601, 13, 819, 15, 478, 15, 719, 16, 32, 17, 997, 18, 539, 20, 298, 20, 659, 21, 583, 22, 642, 23, 08, 24, 86, 25, 602, 26, 582, 27, 02, 27, 721, 28, 161, 28, 38.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Una combinación farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes adicionales que modulan el sistema inmune o agentes antiinflamatorios de un mamífero.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en terapia.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en el tratamiento de reacciones alérgicas, dermatitis alérgica, dermatitis atópica, eczema o prurito en un mamífero.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera o más de las reivindicaciones 1 a 6 para su uso en el tratamiento de cánceres, leucemia, lupus, mieloma múltiple en un mamífero.

13. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 y 12, en las que el mamífero comprende animales de compañía.

14. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en la que los animales de compañía son perros.

15. El compuesto para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 y 12, en las que el mamífero comprende ganado.

16. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, cuyo compuesto es la Forma A de la sal de ácido maleico de N-metil-1-{trans-4-[metil (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4il) amino]ciclohexil}metanosulfonamida que comprende hacer reaccionar N-metil-1-{trans-4-[metil (7H-pirrolo[2, 3d]pirimidin-4-il) amino]ciclohexil}metanosulfonamida con ácido maleico.