Tratamiento de cáncer de próstata en estadio metastásico con degarelix.

Una composición que comprende degarelix para su uso en el tratamiento de cáncer de próstata de estadio metastásico en un sujeto identificado como que tiene un nivel basal de fosfatasa alcalina en suero (S-ALP) de 200 UI/l o mayor (antes del tratamiento).

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DESCRIPCIÓN

Tratamiento de cáncer de próstata en estadio metastásico con degarelix

Antecedentes de la invención El cáncer de próstata es una causa principal de morbilidad y mortalidad para hombres en el mundo industrializado, que representa aproximadamente el 9% de las muertes por cáncer en hombres. El cáncer de próstata es la segunda causa principal de muerte por cáncer en los hombres americanos, solo por detrás del cáncer de pulmón. La Sociedad Americana de Cáncer ha estimado que 27.050 hombres en los Estados Unidos murieron de cáncer de próstata en 2007. En Europa, el cáncer de próstata es la tercera causa más común de muerte por cáncer en hombres en Europa, con 87.400 muertes estimadas en 2006 (véase, Ferlay et al. (2007) Ann. Oncol.; 18:581-92; Lukka et al. (2006) Curr. Oncol.; 13:81-93) .

Más de 9 de 10 cánceres de próstata se encuentran en estadios localizados y localmente avanzados. Cuando se comparan con hombres de la misma edad y raza que no tienen cáncer (supervivencia relativa) , el índice de supervivencia relativa a 5 años para los hombres que han sido diagnosticados como que tienen cáncer en estadio localizado y localmente avanzado es casi del 100%. Sin embargo, el índice de supervivencia relativa a 5 años para hombres con cáncer de próstata en estadio metastásico que ya se ha extendido a partes distantes del cuerpo en el momento del diagnóstico es solo de aproximadamente el 23% (véase, Cancer Trends Progress Report (http:// progress report.cancer.gov; SEER Program and the National Center for Health Statistics; http://seer.cancer.gov/) . En este último estadio metastásico, la caída acelerada en el índice de supervivencia está acompañada por síntomas que incluyen dolor (por ejemplo, dolor de huesos) , pérdida de peso y fatiga. Por tanto, los tratamientos que producen una reducción o mantenimiento de crecimiento de células tumorales metastásicas de hueso no solo proporcionarían una esperanza de vida aumentada, que puede ser hasta aproximadamente 3 años o más, sino que también proporcionarían un calidad de vida (CdV) mejorada ya que estos síntomas se mejoran.

Como la mayoría de los cánceres de próstata dependen de testosterona para el crecimiento, el tratamiento médico actual del cáncer de próstata avanzado implica tratamientos basados en hormonas, tal como privación de andrógenos, que se puede lograr por orquiectomía bilateral o por administración de agonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) . La extirpación de los testículos (castración) fue durante muchos años el método estándar de prevenir la secreción de hormonas masculinas por las gónadas como un medio para reducir el crecimiento de cánceres de próstata. Más recientemente, la secreción de hormonas masculinas se ha perturbado por medios químicos interfiriendo con la producción de hormona luteinizante (LH) , que regula la síntesis de andrógenos. La evidencia de estudios aleatorios sugiere firmemente que la terapia endocrina temprana en enfermedad no metastásica localmente avanzada con o sin metástasis a ganglios linfáticos se asocia con un beneficio de supervivencia (véase, Granfors et al. (1998) J. Urol. 159:2030-34; Messing et al. (1999) N. Eng. J. Med. 341:1781-88; y (1997) Br. J. Urol. 79:235-46) .

La hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) es una hormona natural producida por el hipotálamo que interacciona con un receptor en la hipófisis para estimular la producción de hormona luteinizante (LH) . Para disminuir la producción de LH, se han desarrollado agonistas del receptor de GnRH (GnRH-R) , tales como leuprorelina y goserelina. Los agonistas de GnRH-R inicialmente actúan para estimular la liberación de LH y solo después de un tratamiento prolongado actúan para desensibilizar GnRH-R de modo que LH no se produce más. La estimulación inicial de la producción de LH por el agonista produce una subida inicial en la producción de hormonas sexuales masculinas de modo que la respuesta inicial a la terapia con agonistas es empeoramiento, más que mejora, del estado del paciente (por ejemplo el crecimiento tumoral puede aumentar) . Este fenómeno, conocido como la â??subida de testosteronaâ?? o â??reacción de exacerbaciónâ??, puede durar tanto como de dos a cuatro semanas. Además, cada administración sucesiva del agonista puede producir una pequeña subida de LH adicional (conocido como el fenómeno â??crónico reagudizadoâ??) que puede empeorar adicionalmente la afección. La subida de testosterona estimula el cáncer de próstata y puede producir un empeoramiento de los síntomas actuales o aparición de nuevos síntomas tales como compresión de la médula espinal, dolor de huesos y obstrucción uretral (Thompson et al. (1990) J. Urol. 140:1479-80; Boccon-Gibod et al. (1986) Eur. Urol. 12: 400-402) . La eficacia y seguridad relativas (incluyendo efectos secundarios adversos) de la terapia del agonista de GnRH leuprolida (también leuprorelina o LUPRON DEPOT) se conoce en la técnica (véase, por ejemplo, Persad (2002) Int. J. Clin. Pract. 56:389-96; Wilson et al. (2007) Expert Opin. Invest. Drugs 16:1851-63; y Berges et al. (2006) Curr. Med. Res. Opin. 22:649-55) . Un enfoque que se ha tomado para evitar la subida de testosterona (reacción de exacerbación) ha sido combinar la administración de un agonista de GnRH-R con un antiandrógeno, tal como flutamida, conocido como terapia de ablación de andrógenos total (AAT) . La terapia hormonal con un agonista de GnRH-R en combinación con un antiandrógeno se ha usado como un pretratamiento antes de la prostatectomía radical conocida como terapia adyuvante. El uso de antiandrógenos, sin embargo, se asocia con efectos secundarios hepáticos y gastrointestinales graves.

Las desventajas asociadas con los antiandrógenos han llevado al desarrollo de antagonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH-R) , para superar la â??subida de testosteronaâ?? o â??reacción de exacerbaciónâ?? asociada con agonistas de GnRH. Los antagonistas de GnRH se unen competitivamente a y

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bloquean los receptores de GnRH y producen una disminución rápida de la secreción de LH y hormona foliculoestimulante (FSH) , reduciendo de esta manera la producción de testosterona sin estimulación/subida inicial. Sin embargo, los péptidos antagonistas de GnRH frecuentemente se asocian con la aparición de actividad liberadora de histamina. Esta actividad liberadora de histamina representa un obstáculo serio al uso clínico de tales antagonistas porque la liberación de histamina produce efectos secundarios adversos tales como edema y prurito.

La búsqueda para agonistas de GnRH mejorados ha resultado en la fabricación de Antide, Cetrolix y Antarelix (patente en EE UU No. 5.516.887) . Los antagonistas de GnRH que tienen tales aminoácidos significativamente modificados o no naturales en las posiciones 5 y 6 muestran buena potencia biológica, y los construidos sobre Aph generalmente se consideran que son particularmente potentes. Uno que es especialmente útil es Azaline B. La patente en EE UU No. 5.506.207 también divulga antagonistas de GnRH biopotentes con cadenas laterales de fenilalanina aciladas, sustituidas con amino de los residuos en las posiciones 5 y 6; uno de tales decapéptidos es Acyline. Reviews in Urology, Vol. 6, Supl. 7, 2004 página S25 a S32 divulga la administración de Abarelix para tratar cáncer de próstata.

A pesar de las propiedades atractivas de este grupo de antagonistas de GnRH, se han observado efectos adversos. Se ha descrito la eficacia y seguridad relativas (incluyendo efectos secundarios adversos) del antagonista de GnRH abarelix (PLENAXIS) (véase, por ejemplo, Mongiat-Artus et al. (2004) Expert Opin. Pharmacother. 5:2171-9; y Debruyne et al. (2006) Future Oncol. 2:677-96) . Como tal, la búsqueda ha continuado para agonistas de GnRH todavía más mejorados, particularmente los que combinan larga duración de la acción biológica, y perfil se seguridad mejorado.

Estas características deseables se han abordado en varias patentes concedidas y solicitudes de patente, que se refieren a un antagonista de GnRH, degarelix, para el tratamiento de cáncer de próstata (véanse, por ejemplo, los documentos EP 1003774, U.S. 5.925.730, U.S. 6.214.798, EP 02749000.2 y U.S.S.N. 12/155.897 y EP 08250703.9. Además, el documento U.S.S.N. 61/027.742 divulga los resultados de una evaluación a largo plazo en un estudio clínico aleatorizado multicentro que demuestra que degarelix se tolera bien sin evidencia de reacciones alérgicas sistémicas. El tratamiento con degarelix también produjo una supresión rápida, profunda y sostenida de testosterona... [Seguir leyendo]

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1. Una composición que comprende degarelix para su uso en el tratamiento de cáncer de próstata de estadio metastásico en un sujeto identificado como que tiene un nivel basal de fosfatasa alcalina en suero (S-ALP) de 5 200 UI/l o mayor (antes del tratamiento) .

2. Una composición para uso según la reivindicación 1 en donde el sujeto tiene un nivel basal de fosfatasa alcalina en suero (S-ALP) de 300 UI/l o mayor.

3. Una composición para uso según la reivindicación 2 en donde el sujeto tiene un nivel de hemoglobina (Hb) de 130 g/l o menor.

4. Una composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde el sujeto tiene un nivel de andrógeno específico de próstata (PSA) mayor de o igual a 50 ng/ml. 15

5. Una composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes para la administración a una dosis inicial de degarelix de 160 a 320 mg; y a una dosis de mantenimiento de 60 a 160 mg, una vez cada 20 a 36 días después de ello.

6. Una composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes para la administración a una dosis inicial de degarelix de aproximadamente 240 mg; y a una dosis de mantenimiento de aproximadamente 80 mg una vez cada aproximadamente 28 días de tratamiento.

7. Una composición para uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes para tratar metástasis 25 esquelética u ósea.