Composiciones medicinales mejoradas que contienen buprenorfina y naltrexona.

Una composición analgésica, en una forma farmacéutica parenteral o en una forma farmacéutica adecuada para la administración a través de la mucosa o la dermis,

donde la composición contiene buprenorfina y una cantidad de naltrexona en una relación de 120:1 a 1000:1 de modo que la relación en peso entre buprenorfina y naltrexona administrada a un paciente o que alcanza el plasma de un paciente se encuentra en el rango de 100:1 a 5000:1, donde la cantidad de buprenorfina en la forma farmacéutica es entre 10 μg y 1 mg.

Composiciones medicinales mejoradas que contienen buprenorfina y naltrexona La presente invenciïn se refiere a composiciones medicinales que contienen buprenorfina en combinaciïn con naltrexona, asï como a su uso en la fabricaciïn de dichas composiciones y en la prïctica clïnica, como analgïsicos.

Si bien los opioides son particularmente eficaces en el tratamiento del dolor moderado a intenso, su uso estï limitado por los efectos adversos desagradables y potencialmente peligrosos. Dichos efectos adversos pueden incluir sedaciïn, depresiïn respiratoria, nïuseas y problemas gastrointestinales. Por consiguiente, se han hecho esfuerzos para minimizar los efectos adversos.

Hay muchos opioides y algunos producen efectos adversos mïs importantes que otros. En consecuencia, la selecciïn cuidadosa del opioide empleado en una composiciïn analgïsica puede reducir por sï misma la incidencia y la gravedad de los efectos adversos. Un opioide particularmente adecuado es buprenorfina que se ha demostrado que tiene propiedades tanto de agonista (similares a la morfina) como de antagonista sin producir una dependencia fïsica significativa.

La buprenorfina (denominaciïn comïn internacional para N-ciclopropilmetil-7[alfa]-[1- (S) -hidroxi-1, 2, 2

trimetilpropil]6, 14-endoetano-6, 7, 8, 14-tetrahidronororipavina) es un analgïsico opioide potente agonista parcial que carece de los efectos psicotomimïticos encontrados en otros analgïsicos opioides. Sin embargo, la buprenorfina sufre de los efectos secundarios tïpicos de los agonistas de los opioides como nïuseas y vïmitos, estreïimiento y depresiïn respiratoria en algunos pacientes, aunque existe una dosis techo respecto a los efectos sobre la depresiïn respiratoria como consecuencia directa de sus propiedades de agonista parcial.

Tambiïn ha habido intentos de aumentar el efecto analgïsico de los opioides minimizando simultïneamente la incidencia y la gravedad de los efectos adversos mediante la combinaciïn del tratamiento opioideo con otros fïrmacos.

Un mïtodo es la adiciïn de un analgïsico no opioide al tratamiento con opioides. La lïgica aquï es que deberïan ser necesarios menores niveles de opioides para lograr antinocicepciïn y por lo tanto deberïa haber una reducciïn de los efectos adversos.

Otro mïtodo es la administraciïn concomitante de un agonista de los opioides y dosis bajas de un antagonista de los opioides. Dicho antagonista es naltrexona (denominaciïn comïn internacional para 1-N-ciclopropilmetil-14hidroxinordihidromorfinona) que es un antagonista de los opioides puro. La naltrexona es conocida como un fïrmaco de administraciïn oral (50 mg/dïa) de mantenimiento de los adictos a los opioides para bloquear los efectos de los opioides autoadministrados y contribuir a la desapariciïn del deseo compulsivo.

En GB 2167663A se da a conocer una composiciïn analgïsica en forma parenteral o sublingual que contiene una dosis activa de buprenorfina y una cantidad de naltrexona suficiente para que resulte repugnante a un adicto a los narcïticos por administraciïn parenteral, pero insuficiente para comprometer la acciïn analgïsica de la buprenorfina. La forma farmacïutica parenteral puede contener buprenorfina y naltrexona en una relaciïn en peso entre 12:1 y 3:1 y la forma sublingual puede contener buprenorfina y naltrexona en una relaciïn entre 4:1 a 1:1. Las 45 pruebas de GB-A-2167663A se realizaron en ratas.

En EP 1242087A se da a conocer que las formas farmacïuticas parenterales y sublinguales de buprenorfina son potenciadas y mejoradas por dosis bajas de naltrexona. Basïndose en las pruebas en ratas, se establece una relaciïn en peso adecuada entre buprenorfina y naltrexona de 12.5:1 a 22.5:1, preferentemente de 15:1 a 20:1.

En la actualidad se han llevado a cabo estudios en seres humanos y han generado nuevos resultados para el uso combinado de buprenorfina, como agonista de los opioides y naltrexona, como antagonista de los opioides. Estos nuevos hallazgos amplïan nuestra comprensiïn de las dosis terapïuticas que proporcionarïn una analgesia eficaz en los seres humanos.

Segïn un primer aspecto de la presente invenciïn se proporciona una composiciïn analgïsica, en una forma farmacïutica parenteral o en una forma farmacïutica adecuada para la administraciïn a travïs de la mucosa o la dermis, donde la composiciïn contiene buprenorfina y una cantidad de naltrexona en una relaciïn de 120:1 a 1000:1 de modo que la relaciïn en peso entre buprenorfina y naltrexona administrada a un paciente o que alcanza el

plasma de un paciente se encuentra en el rango de 100:1 a 5000:1, donde la cantidad de buprenorfina en la forma farmacïutica es entre 10 μg y 1 mg.

Se cree que la acciïn analgïsica de buprenorfina es potenciada por el nivel relativamente pequeïo de naltrexona. 5

Se debe entender que los tïrminos buprenorfina y naltrexona segïn se usan en este documento estïn destinados a cubrir compuestos farmacïuticos simples relacionados, como ïsteres, bases y sales, por ejemplo sales de adiciïn de ïcido. Las sales particularmente preferidas son los clorhidratos. No obstante, las relaciones y los pesos mencionados en este documento se refieren a buprenorfina y naltrexona per se, no a sales, bases o ïsteres.

El tïrmino parenteral pretende abarcar la administraciïn de las composiciones por cualquier vïa que no sea a travïs del tubo digestivo. El tïrmino mucosa o de la mucosa pretende abarcar cualquier membrana mucosa e incluye la mucosa oral, la mucosa rectal, la mucosa vaginal y la mucosa nasal. El tïrmino dïrmico indica piel no mucosa.

La administraciïn puede tardar unos minutos. Preferentemente se produce durante un perïodo de al menos un minuto, preferentemente de al menos dos minutos, preferentemente de al menos tres minutos. Preferentemente se produce durante un perïodo de hasta diez minutos, preferentemente de hasta siete minutos, preferentemente de hasta cinco minutos. La forma farmacïutica para administraciïn transdïrmica o transmucosa puede ser, por ejemplo, un comprimido, una pelïcula, un aerosol, un parche, una composiciïn para aplicar frotando o una pastilla. La administraciïn, que se describirï ademïs en el segundo aspecto, puede comprender la administraciïn de un medicamento que contenga buprenorfina y naltrexona, preferentemente en una de esas formas.

La administraciïn transdïrmica puede abarcar cualquier modo de administraciïn a travïs de la dermis. La administraciïn transmucosa puede abarcar cualquier modo de administraciïn a travïs de la mucosa, y los sitios de administraciïn pueden incluir, por ejemplo, la mucosa vaginal y rectal y, preferentemente, la mucosa de la cavidad oral-nasal, por ejemplo los sitios nasal, garganta, bucal y sublingual. Se prefiere particularmente la administraciïn nasal y sublingual.

Preferentemente la relaciïn definida entre buprenorfina y naltrexona se consigue en el correr de los sesenta minutos posteriores a la administraciïn, lo que significa en este documento en el correr de los sesenta minutos posteriores a haberse completado la administraciïn, es decir, preferentemente, en algïn momento en el correr de los sesenta minutos posteriores a haberse completado la administraciïn se logra la relaciïn definida de fïrmacos en el plasma.

Las composiciones preferidas contienen buprenorfina y naltrexona de modo que la relaciïn en peso entre buprenorfina y naltrexona provista, administrada al paciente o que alcanza el plasma del paciente sea de al menos X:1 (X a 1) donde X is 120, preferentemente 140, preferentemente 160.

Las composiciones preferidas contienen buprenorfina y naltrexona de modo que la relaciïn en peso entre buprenorfina y naltrexona administrada al paciente o que alcanza el plasma del paciente no sea mayor de Y:1 (Y a 1) donde Y is 1000, preferentemente 500, preferentemente 180.

La composiciïn puede consistir en una forma farmacïutica parenteral y la relaciïn entre buprenorfina y naltrexona en la composiciïn parenteral puede ser sustancialmente la misma que la producida en el plasma de un paciente al aplicarla. Por consiguiente, la forma farmacïutica parenteral puede contener buprenorfina y naltrexona en cualquiera de las relaciones en peso indicadas antes para las relaciones en peso en el plasma.

En un ser humano, como se indica en EP 1242087B se requieren dosis de alrededor de 40 μg de buprenorfina por kilogramo de peso corporal para obtener un alivio del dolor satisfactorio en ausencia de potenciaciïn. Por lo tanto, para pesos corporales corrientes de 50 a 80 kg, la dosis de buprenorfina serïa de 2 mg a 3.2 mg de buprenorfina por dïa. Esto se podrïa administrar convenientemente como cuatro dosis unitarias.

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1. Una composiciïn analgïsica, en una forma farmacïutica parenteral o en una forma farmacïutica adecuada para la administraciïn a travïs de la mucosa o la dermis, donde la composiciïn contiene buprenorfina y una cantidad de naltrexona en una relaciïn de 120:1 a 1000:1 de modo que la relaciïn en peso entre buprenorfina y naltrexona administrada a un paciente o que alcanza el plasma de un paciente se encuentra en el rango de 100:1 a 5000:1, donde la cantidad de buprenorfina en la forma farmacïutica es entre 10 μg y 1 mg.

2. El uso de buprenorfina y naltrexona en la fabricaciïn de un medicamento para el tratamiento del dolor, en el cual

la buprenorfina y la naltrexona se utilizan en una cantidad tal que el medicamento se administra a un paciente, o alcanza el plasma de un paciente, en una relaciïn en peso en el rango: de 100:1 a 5000:1, buprenorfina:naltrexona.

3. El uso reivindicado en la reivindicaciïn 2 donde la administraciïn de buprenorfina es en el rango de 0.25 a 640 μg por kg de peso corporal cada 24 horas.