Nuevo procedimiento de síntesis industrial de ranelato de estroncio y de sus hidratos.

Procedimiento de síntesis industrial de ranelato de estroncio,

de fórmula (I):

y de sus hidratos caracterizado porque el compuesto de fórmula (II):

donde R y R', idénticos o diferentes, representan en cada caso un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, se somete a reacción con hidróxido de estroncio en una cantidad igual o superior a 2 moles por mol de compuesto de fórmula (II), a reflujo de agua,

durante al menos 5 horas,

después se filtra el precipitado obtenido en caliente,

la torta obtenida se lava con agua hirviendo,

para conducir, después de secar el polvo así obtenido, al compuesto de fórmula (I) y sus hidratos.

DESCRIPCIÓN

Nuevo procedimiento de síntesis industrial de ranelato de estroncio y de sus hidratos La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis industrial de ranelato de estroncio, de fórmula (I) :

o sal diestróncica de ácido 5-[bis (carboximetil) amino]-3-carboximetil-4-ciano-2-tiofencarboxílico, y de sus hidratos, por 5 reacción del tetraéster correspondiente con hidróxido de estroncio a reflujo de agua según la reivindicación 1.

El ranelato de estroncio posee propiedades farmacológicas y terapéuticas muy interesantes, en particular notables propiedades antiosteoporóticas, que hacen que este compuesto sea útil en el tratamiento de enfermedades óseas.

En la patente europea EP 0 415 850 se describe el ranelato de estroncio, su preparación y su utilización terapéutica.

No obstante, la preparación industrial de un derivado como el ranelato de estroncio requiere un estudio profundo de 10 todas las etapas de reacción, de una selección de las materias primas, de los reactivos y de los disolventes, que permita obtener rendimientos óptimos.

La Solicitante ha perfeccionado un procedimiento de síntesis de ranelato de estroncio, de fórmula (I) , donde se reúnen estas condiciones, mediante la utilización de un conjunto de técnicas y procedimientos particularmente interesantes.

La patente EP 0 415 850 describe la obtención de ranelato de estroncio a partir del tetraéster etílico de fórmula (IIa) : 15

que a su vez se puede obtener a partir del diéster etílico de fórmula (IIIa)

En la publicación Bull. Soc. Chim. Francia 1975, pp. 1786-1792 y en la publicación J. Chem. Tech. Biotechnol. 1990, 47, pp. 39-46 se describe la obtención del producto intermedio de fórmula (IIIa) por reacción entre 3-oxoglutarato de dietilo, 20 malononitrilo y azufre, en etanol, en presencia de morfolina o dietilamina.

Este procedimiento tiene la ventaja de utilizar materias primas fácilmente accesibles y ser fácil de poner en práctica, pero, trasladado a una escala de varios cientos de kilogramos, no permite obtener el compuesto de fórmula (IIIa) con un rendimiento superior a un 70%.

La Solicitante ha perfeccionado un procedimiento de síntesis industrial para sintetizar ranelato de estroncio, de fórmula 25 (I) , a escala industrial con un alto rendimiento, que permite obtener el producto intermedio de fórmula (III) :

donde R representa un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, con una pureza superior a un 97% y un rendimiento de al menos un 77%, reproducible a escala industrial.

Más específicamente, la síntesis industrial del diéster de fórmula (III) perfeccionada por la Solicitante para la síntesis industrial de ranelato de estroncio, de fórmula (I) , emplea como materia prima el compuesto de fórmula (IV) : 5

donde R tiene el significado arriba definido, el cual se somete a reacción con el malononitrilo de fórmula (V) :

en metanol, 10

en presencia de morfolina en una cantidad superior a 0, 95 moles por mol de compuesto de fórmula (IV) , para obtener el compuesto de fórmula (VI) :

donde R tiene el significado arriba definido, el cual a continuación se somete a reacción con azufre en una cantidad superior a 0, 95 moles por mol de compuesto de 15 fórmula (IV) , y acto seguido la mezcla de reacción se calienta a reflujo, y el compuesto de fórmula (III) así obtenido se aísla por precipitación en presencia de agua, seguida de filtración.

El procedimiento así mejorado mediante la utilización de estas condiciones muy específicas, y en particular mediante la formación intermedia del compuesto de fórmula (VI) , eventualmente aislable, permite obtener el compuesto de fórmula 20 (III) con una excelente pureza y un rendimiento reproducible a escala de varios cientos de kilogramos, de al menos un 77%, lo que representa un beneficio de rendimiento del capital, teniendo en cuenta los importantes tonelajes de los productos de ranelato de estroncio.

Preferentemente, la cantidad de metanol oscila entre 1 y 3 ml por gramo del compuesto de fórmula (IV) .

La temperatura de reacción entre los compuestos de fórmulas (IV) y (V) es preferentemente inferior a 50º C. 25

El tiempo de reacción a reflujo después de la adición de azufre oscila preferentemente entre 1 h 30 min y 3 h.

La segunda etapa del procedimiento de síntesis industrial de ranelato de estroncio, de fórmula (I) , perfeccionado por la Solicitante consiste en transformar el compuesto de fórmula (III) en el compuesto de fórmula (II) :

donde R tiene el significado arriba definido y R' representa un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado.

La publicación Bull. Soc. Chim. Francia 1975, pp. 1786-1792, describe la obtención del derivado de fórmula (IIa) , un caso particular de los compuestos de fórmula (II) donde R = R' = etilo, mediante reacción de ácido 5-amino-3- (carboximetil) -4-ciano-2-tiofencarboxílico con bromoacetato de etilo, en presencia de carbonato de potasio, seguido de 5 un aislamiento en un medio hidroorgánico muy diluido.

Sin embargo, el bajo rendimiento de esta reacción (65%) , la gran cantidad de residuos acuosos salinos generada y sobre todo el largo tiempo de reacción (5 días) eran totalmente disuasivos en cuanto a la utilización de esta reacción a escala industrial.

La Solicitante ha perfeccionado un procedimiento de síntesis industrial simple para sintetizar ranelato de estroncio, de 10 fórmula (I) , a escala industrial, que permite obtener el compuesto de fórmula (II) con un muy alto rendimiento, un tiempo de reacción considerablemente más corto y una excelente pureza, y donde se eliminan por completo los residuos acuosos salinos.

Más específicamente, la síntesis industrial del tetraéster de fórmula (II) perfeccionada por la Solicitante para la síntesis de ranelato de estroncio, de fórmula (I) , emplea el compuesto de fórmula (III) : 15

en la que R representa un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, que se somete a reacción con un compuesto de fórmula (VII) :

en la que R' representa un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, 20

en presencia de una cantidad catalítica de un amonio cuaternario de tipo C8-C10, y de carbonato de potasio, a reflujo de un disolvente orgánico, a continuación se filtra la mezcla de reacción, después se concentra el medio por destilación, 25

a continuación se añade un codisolvente, y la mezcla de reacción se enfría y se filtra, para conducir, después de secar el polvo así obtenido, al compuesto de fórmula (II) .

Por el concepto "amonio cuaternario de tipo C8-C10" se entiende un compuesto de fórmula (A) o una mezcla de compuestos de fórmula (A) : 30

R1R2R3R4-N+ -X (A)

donde R1 representa un grupo alquilo (C1-C6) , R2, R3 y R4, idénticos o diferentes, representan en cada caso un grupo alquilo (C8-C10) , y X es un átomo de halógeno.

Los amonios cuaternarios de tipo C8-C10 preferentes son los catalizadores Adogen 464® y Aliquat 336®.

Sorprendentemente, sólo la utilización de un amonio cuaternario de tipo C8-C10 permite obtener el compuesto de fórmula (II) con un tiempo de reacción muy reducido y a la vez con una excelente selectividad, a diferencia de otros tipos de 5 amonios cuaternarios, como muestra la siguiente tabla:

Catalizador

Tiempo de reacción Título del medio de reacción

Hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (SHTB)

h

92%

Bromuro de N, N-bis (2-hidroxietil) -N-metil-1-dodecanoaminio

h

82%

Adogen 464®

h

96%

Aliquat 336®

h

95%

Además, el aislamiento, no obstante simplificado (la etapa de precipitación seguida de filtración ha sido sustituida por una simple filtración de la mezcla de reacción) , permite, gracias a las condiciones particulares perfeccionadas, obtener el compuesto de fórmula (II) no sólo con un muy buen rendimiento (89%) , sino también con una excelente pureza 10 (superior al 98%) , y suprimiendo la carga medioambiental que representaban los residuos acuosos salinos.

- La cantidad de carbonato de potasio oscila preferentemente entre 2 y 3 moles por mol de compuesto de fórmula (III) .

- La cantidad de compuesto de fórmula (VII) oscila preferentemente entre 2 y 3 moles por mol de compuesto de fórmula (III) . 15

- El volumen inicial de disolvente orgánico oscila preferentemente entre 6 y 12 ml por gramo del compuesto de fórmula (III) .

- Los disolventes orgánicos preferentes para la reacción son acetona y acetonitrilo.

- El codisolvente preferente para el aislamiento es metanol.... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento de síntesis industrial de ranelato de estroncio, de fórmula (I) :

y de sus hidratos caracterizado porque el compuesto de fórmula (II) :

5

donde R y R', idénticos o diferentes, representan en cada caso un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado,

se somete a reacción con hidróxido de estroncio en una cantidad igual o superior a 2 moles por mol de compuesto de fórmula (II) , a reflujo de agua, durante al menos 5 horas, 10

después se filtra el precipitado obtenido en caliente, la torta obtenida se lava con agua hirviendo, para conducir, después de secar el polvo así obtenido, al compuesto de fórmula (I) y sus hidratos.

2. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 1, caracterizado porque la cantidad de agua utilizada para la reacción del compuesto de fórmula (II) con hidróxido de estroncio es mayor o igual a 8 ml por gramo de 15 compuesto de fórmula (II) .

3. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque la cantidad de hidróxido de estroncio oscila entre 2 y 2, 5 moles por mol de compuesto de fórmula (II) .

4. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque R representa un grupo metilo y R' representa un grupo metilo o etilo. 20

5. Procedimiento de síntesis industrial de ranelato de estroncio, de fórmula (I) :

y de sus hidratos, caracterizado porque el compuesto de fórmula (IV) :

donde R representa un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado,

se somete a reacción con un malononitrilo de fórmula (V) :

en metanol, en presencia de morfolina en una cantidad superior a 0, 95 moles por mol de compuesto de fórmula (IV) , 5

para obtener el compuesto de fórmula (VI) :

en la que R tiene el significado arriba definido, que a continuación se somete a reacción con azufre en una cantidad superior a 0, 95 moles por mol de compuesto de fórmula (IV) , 10

y acto seguido la mezcla de reacción se calienta a reflujo, y el compuesto así obtenido se aísla por precipitación en presencia de agua, seguida de filtración, para obtener el compuesto de fórmula (III) :

en la que R tiene el significado arriba definido, 15

el cual se somete a reacción con un compuesto de fórmula (VII) :

en la que R' representa un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, en presencia de una cantidad catalítica de un amonio cuaternario de tipo C8-C10, y carbonato de potasio, a reflujo de un disolvente orgánico, 20

a continuación se filtra la mezcla de reacción, después se concentra el medio por destilación, a continuación se añade un codisolvente, y la mezcla de reacción se enfría y se filtra, para conducir, después de secar el polvo así obtenido, al compuesto de fórmula (II) : 25

en la que R y R' tienen el significado arriba definido, que se transforma en el compuesto de fórmula (I) o en uno de sus hidratos de acuerdo con el procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, entendiéndose por el concepto "amonio cuaternario de tipo C8-C10" un compuesto de fórmula (A) o una mezcla 5 de compuestos de fórmula (A) :

R1R2R3R4-N+ -X (A)

donde R1 representa un grupo alquilo (C1-C6) , R2, R3 y R4, idénticos o diferentes, representan en cada caso un grupo alquilo (C8-C10) y X es un átomo de halógeno.

6. Procedimiento de síntesis según la reivindicación 5, caracterizado porque la cantidad de metanol utilizada en la 10 síntesis del compuesto de fórmula (III) oscila entre 1 y 3 ml por gramo de compuesto de fórmula (IV) .

7. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 5 o 6, caracterizado porque la temperatura de reacción entre los compuestos de fórmulas (IV) y (V) es inferior a 50º C.

8. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, caracterizado porque el tiempo de reacción a reflujo entre el compuesto de fórmula (VI) y el azufre oscila entre 1 h 30 min y 3 h. 15

9. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, caracterizado porque la cantidad de carbonato de potasio utilizado en la síntesis del compuesto de fórmula (II) oscila entre 2 y 3 moles por mol de compuesto de fórmula (III) .

10. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, caracterizado porque la cantidad de compuesto de fórmula (VII) oscila entre 2 y 3 moles por mol de compuesto de fórmula (III) . 20

11. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10, caracterizado porque el volumen inicial de disolvente orgánico utilizado para la reacción del compuesto de fórmula (III) con el compuesto de fórmula (VII) oscila entre 6 y 12 ml por gramo de compuesto de fórmula (III) .

12. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, caracterizado porque el disolvente orgánico utilizado para la reacción del compuesto de fórmula (III) con el compuesto de fórmula (VII) es acetona 25 o acetonitrilo.

13. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 12, caracterizado porque el codisolvente utilizado para el aislamiento del compuesto de fórmula (II) es metanol.

14. Procedimiento de síntesis según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 13, caracterizado porque el compuesto de fórmula (II) obtenido tiene una pureza química superior a un 98%. 30