2,6-metano-3-benzazocinas 8-carboxamido sustituidas y morfanos 3-carboxamido sustituidos como ligandos de los receptores opioides.

Compuesto de fórmula:

donde

es un residuo arilo o heteroarilo de uno a tres anillos;

refiriéndose "arilo" y "heteroarilo" a un anillo aromático de 5 o 6 miembros aromático o heteroaromático conteniendo de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S; a un sistema de anillo bicíclico de 9 o 10 miembros aromático o heteroaromático conteniendo de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S; o a un sistema de anillo tricíclico de 13 o 14 miembros aromático o heteroaromático conteniendo de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N o S;

A es (CH2)n, pudiendo reemplazarse uno o más CH2 por -O-, cicloalquilo o -CR1aR1b; siendo cicloalquilo un subconjunto de alquilo e incluyendo grupos hidrocarburo cíclicos de 3 a 8 átomos de carbono;

R1a y R1b se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo(C1-C6), alcoxi(C1- C4) y alquiltio(C1-C6);

R2 y R2a son ambos hidrógeno o R2 y R2a juntos son ≥O;

R3 se selecciona entre hidrógeno y un hidrocarburo(C1-C8); heterociclilo, heterociclilalquilo e hidroxialquilo, donde heterociclo significa un grupo cicloalquilo o arilo en el que uno a dos átomos de carbono se reemplaza por un heteroátomo tal como oxígeno, nitrógeno o azufre;

R4 se selecciona entre hidrógeno, hidroxilo, amino, alcoxi(C1-C4), alquilo(C1-C20) y alquilo(C1-C20) sustituido con hidroxi o carbonilo;

R5 es alquilo(C1-C6);

R6 es alquilo(C1-C6);

R7 se selecciona entre hidrógeno e hidroxilo; o

R4, R5, R6 y R7 pueden formar conjuntamente de uno a tres anillos, dichos anillos teniendo sustituciones adicionales opcionales, donde la sustitución adicional opcional significa que hasta tres átomos de H se han reemplazado por halógeno, hidroxilo, alcoxi(C1-C4), carboxi, carboalcoxi;

carboxamido, ciano, carbonilo, NO2; -NR1R2; alquiltio, sulfóxido, sulfona, acilamino, amidino, fenilo, bencilo, heteroarilo, fenoxi, benciloxi, heteroariloxi, o fenilo, bencilo, heteroarilo, fenoxi, benciloxi, heteroariloxi sustituidos.

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Ensayos de Unión de [35S]-GTPï?§S. En un volumen final de 0, 5 ml se incubaron 12 concentraciones diferentes de cada compuesto de ensayo con 15 ï?­g (ï?«) , 10 ï?­g (ï?) o 7, 5 ï?­g (ï?­) de membranas celulares de CHO que expresaban de forma estable el receptor opioide ï?«, ï? o ï?­ humano. El tampón de ensayo era Tris-HCl 50 mM, pH 7, 4, MgCl2 3 mM, EGTA 0, 2 mM, GDP 3 ï?­M y NaCl 100 mM. La concentración final de [35S]-GTPï?§S era de 5 0, 080 nM. La unión no específica se midió mediante adición de GTPï?§S 10 ï?­M. La unión se inició por la adición de las membranas. Después de 60 minutos de incubación a 30º C, las muestras se filtraron a través de filtros de fibra de vidrio Schleicher & Schuell nº 32. Los filtros se lavaron tres veces con Tris-HCl 50 mM, pH 7, 5 y se realizó un recuento en 2 ml de fluido de centelleo Ecoscint A. Los datos son la media Emáx y valores EC50 ï± SEM de al menos tres experimentos independientes, realizados por triplicado. Para el cálculo 10 de los valores Emáx, la unión de [35S]-GTPï?§S basal se ajustó al 0%. Para determinar la actividad antagonista de un compuesto sobre los receptores opioides ï?­, se incubaron membranas de CHO que expresaban el receptor opioide ï?­ con 12 concentraciones diferentes del compuesto en presencia de 200 nM del agonista ï?­ DAMGO. Para determinar la actividad antagonista de un compuesto sobre los receptores opioides ï?«, se incubaron membranas de CHO que expresaban el receptor opioide ï?« con el compuesto en presencia de 100

nM del agonista ï?« U50, 488. Para determinar si un compuesto era antagonista de los receptores ï?, se incubaron membranas de CHO que expresaban el receptor ï? con 12 concentraciones diferentes del compuesto en ensayo en presencia de 10 nM del agonista selectivo de ï? SNC 80.

Tabla 1 Subseries de ciclazocina (Ejemplos Comparativos)

Ki (nM ï± SE (error estándar) )

Ejp. nº Isómero óptico Q [3H] DAMGO (ï?­) [3H] Naltrindol (ï?) [3H] U69, 593 (ï?«)

(ï±) - CONH (CH2) 2 (4-C6H4C6H5) 0, 048 ï± 0, 0014 0, 94 ï± 0, 045 0, 33 ï± 0, 015

(ï±) - CONH (CH2) 2 (4-C6H4C6H5) 0, 30 ï± 0, 036 0, 74 ï± 0, 019 1, 8 ï± 0, 19

(ï±) - CONH (CH2) 2 (4-C6H4C6H5) 0, 26 ï± 0, 006 0, 70 ï± 0, 073 2, 3 ï± 0, 048

(-) - CONH (CH2) 2 (4-C6H4C6H5) 0, 017 ï± 0, 004 0, 32 ï± 0, 08 0, 046 ï± 0, 01

(-) CONH (CH2) 2 (4-C6H4C6H5) 0, 25 ï± 0, 31 0, 24 ï± 0, 014 0, 35 ï± 0, 009

(ï±) - CONH (CH2) 2 (4-C6H4C6H5) 7, 8 ï± 2, 0 21 ï± 0, 74 11 ï± 1, 3

(ï±) CONH (CH2) 2 (4-C6H4C6H5) 6, 4 ï± 0, 50 9, 9 ï± 0, 44 8, 5 ï± 1, 07

(ï±) - CONH (CH2) 2 (4-C6H4C6H5) 5, 8 ï± 0, 31 72 ï± 11 2, 7 ï± 0, 21

(ï±) CON (CH2) (CH2) 2 (4-C6H4C6H5) 6, 7 ï± 1, 7 12 ï± 2, 4 11 ï± 0, 44

(ï±) - CONH-c-C3H4- (4-C6H4C6H5) (trans) 13 ï± 0, 69 20 ï± 2, 9 36 ï± 6, 8

(ï±) - CONH-c-C3H4- (4-C6H4C6H5) (cis) 12 ï± 2, 4 20 ï± 1, 4 21 ï± 4, 8

(ï±) - CONHCH2CH (CH3) (4-C6H4C6H5) 18 ï± 1, 1 12 ï± 0, 11 5 ï± 1, 0

(ï±) CONHCH (CH3) CH2 (4-C6H4C6H5) 7, 8 ï± 0, 99 7, 6 ï± 0, 51 11 ï± 0, 24

(ï±) - CONH (CH2) 2 (4-C6H4-4-CH3OC6H4) 0, 084 ï± 0, 012 0, 18 ï± 0, 022 1, 5 ï± 0, 10

(ï±) - CONH (CH2) 2 (4-C6H4-4-ClC6H4) 0, 20 ï± 0, 038 0, 71 ï± 0, 046 3, 2 ï± 0, 67 imagen19imagen20imagen21

(ï±) CONHCH (R-CH3) C6H5 62 ï± 3, 3 > 10 ï?­M 64 ï± 4, 3

(ï±) CONHCH2CH2-3-pir 120 ï± 3, 6 54 ï± 1, 3 97 ï± 3, 1

(ï±) - CONH (CH2) 2 (4-Br-3piridinilo)

(ï±) CONHCH2CH2- (4-Br-2-pir)

Tabla 2 Subseries ceto (Ejemplos Comparativos)

R6 = CH3 (cetociclazocina) R6 = CH2CH3 (EKC)

Ejp. Q = [3H] DAMGO (ï?­) [3H] Naltrindol (ï?) [3H] U69, 593 (ï?«)

CONH (CH2) 2 (4-C6H4C6H5 (KC) 3, 1 ï± 1, 3 3, 9 ï± 1, 4 1, 3 ï± 0, 072

CONH (CH2) 2 (4-C6H4C6H5 (EKC) 4, 9 ï± 0, 20 13 ï± 2, 5 5, 1 ï± 0, 18

Tabla 3 Otros precursores de opioides

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-

** (Ver fórmula) **

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