Composiciones y métodos para el tratamiento de la isquemia y de la lesión por isquemia y reperfusión.

Una composición que comprende un compuesto representado por la siguiente fórmula estructural:

**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo son al menos un 90 % enantioméricamente puro.

Composiciones y mïtodos para el tratamiento de la isquemia y de la lesiïn por isquemia y reperfusiïn Antecedentes de la invenciïn En Estados Unidos, la enfermedad cardiovascular es la principal causa de mortalidad tanto en hombres como en mujeres. Mïs de un millïn de personas sufren ataques al corazïn cada aïo solo en Estados Unidos. La isquemia cardiaca, una afecciïn caracterizada por la reducciïn del flujo sanguïneo y del oxïgeno que llega al mïsculo cardiaco, o miocardio, es una evidencia de la enfermedad cardiovascular que, en ïltima instancia, puede conducir a un ataque al corazïn o infarto de miocardio. La enfermedad cardiovascular tambiïn puede producir una restricciïn del flujo sanguïneo y una reducciïn del suministro de oxïgeno a otras partes del cuerpo, generando lesiones isquïmicas a diversos ïrganos y tejidos, incluyendo el cerebro, lo que puede conducir a una apoplejïa.

El restablecimiento del flujo sanguïneo, o reperfusiïn, y la reoxigenaciïn de la zona afectada tras un episodio isquïmico son fundamentales para limitar un daïo irreversible. Sin embargo, la reperfusiïn tambiïn trae consecuencias potencialmente perjudiciales tales como la lesiïn por reperfusiïn, que es causada por la restauraciïn del flujo sanguïneo coronario tras un episodio isquïmico, y se produce como consecuencia de la generaciïn y acumulaciïn de oxïgeno reactivo y especies de nitrïgeno durante la reperfusiïn. La lesiïn por isquemia y reperfusiïn se caracteriza bioquïmicamente por un agotamiento del oxïgeno durante un episodio isquïmico, un aumento resultante de los niveles de calcio intracelulares, seguido por la reoxigenaciïn y la generaciïn concomitante de especies reactivas del oxïgeno durante la reperfusiïn (Piper, H. M., Abdallah, C., Schafer, C., “The first minutes of reperfusion: a window of opportunity for cardioprotection”. Annals of Thoracic Surger y 2003, 75:644; Yellon, D. M., Hausenloy, D. J., “Myocardial reperfusion injur y ”. New England Journal of Medicine 2007, 357:1121) . La lesiïn por reperfusiïn puede ser responsable de hasta un 50 % del daïo producido al corazïn tras un infarto de miocardio (Yellon, D. M., Hausenloy, D. J., “Myocardial reperfusion injur y ”. New England Journal of Medicine 2007, 357:1121) .

La frecuencia de la enfermedad cardiovascular en Estados Unidos y en todo el mundo hace necesario el desarrollo de terapias y agentes terapïuticos que puedan prevenir, reducir o contrarrestar con eficacia la isquemia y la lesiïn por isquemia y reperfusiïn que se producen como consecuencia de un ataque al corazïn o una apoplejïa. Las terapias actuales para el tratamiento de la isquemia y la lesiïn por isquemia y reperfusiïn causadas por el infarto de miocardio, tales como el precondicionamiento isquïmico mecïnico, han demostrado ser poco prïcticas clïnicamente, mientras que otras terapias, tales como los antagonistas bloqueadores del flujo de entrada del calcio y los neutralizantes de especies reactivas del oxïgeno, han dado resultados clïnicos decepcionantes (Otani, H., “Ischemic preconditioning: From molecule mechanisms to therapeutic opportunities”. Antioxidants & Redox Signaling, 2008, 10:207; Yellon, D. M., Hausenloy, D. J., “Myocardial reperfusion injur y ”. New England Journal of Medicine 2007, 357:1121) .

Por lo tanto, existe una gran necesidad de terapias y agentes terapïuticos nuevos y mïs eficaces para el tratamiento de la isquemia y las lesiones por isquemia y reperfusiïn que se producen como consecuencia de la enfermedad cardiovascular y otras afecciones.

Sumario de la invenciïn La invenciïn descrita en el presente documento aborda la necesidad de tratar la isquemia, la lesiïn isquïmica y la lesiïn por isquemia y reperfusiïn, incluyendo la isquemia y la lesiïn por isquemia y reperfusiïn miocïrdica, mediante la activaciïn de las quinasas que participan en las vïas de seïalizaciïn celular que inhiben la apoptosis y mediante la neutralizaciïn de especies reactivas del oxïgeno. En particular, la presente invenciïn se refiere a composiciones que comprenden los compuestos desvelados, o sales farmacïuticamente aceptables de los mismos, y a su uso eficaz como activadores de las quinasas citoprotectoras.

La invenciïn se refiere a composiciones segïn lo definido en las reivindicaciones.

En una realizaciïn, la invenciïn se refiere a composiciones segïn lo definido en la reivindicaciïn 1 que comprenden un compuesto sustancialmente puro representado por la Fïrmula estructural III:

En otra realizaciïn, la invenciïn proporciona una composiciïn para su uso en un mïtodo de tratamiento de la isquemia, una lesiïn isquïmica o una lesiïn por isquemia y reperfusiïn en un sujeto mamïfero que comprende una administraciïn de mïltiples dosis de la composiciïn de la reivindicaciïn 1.

En una realizaciïn particular, la invenciïn se refiere a una composiciïn para su uso en un mïtodo para el tratamiento de una lesiïn isquïmica o una lesiïn por isquemia y reperfusiïn producida como consecuencia de una intervenciïn terapïutica en un sujeto en necesidad de la misma, que comprende administrar al sujeto al menos dos compuesto o de la sal farmacïuticamente aceptable del mismo y una dosis final del compuesto o de la sal

farmacïuticamente aceptable del mismo al sujeto. Como se describe en el presente documento, la dosis final se administra inmediatamente antes de la intervenciïn terapïutica, y la dosis no final y la dosis final se administran a un intervalo de dosificaciïn que potencia la eficacia del compuesto para el tratamiento de la lesiïn en comparaciïn con la administraciïn de una sola dosis del compuesto.

En otra realizaciïn mïs, la invenciïn proporciona una composiciïn para su uso en un mïtodo para el tratamiento de una lesiïn isquïmica o una lesiïn por isquemia y reperfusiïn producida como consecuencia de una intervenciïn terapïutica en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto al menos dos dosis de un compuesto menos un 90 % enantiomïricamente puro. El mïtodo comprende la administraciïn de una dosis no final del compuesto o de la sal farmacïuticamente aceptable del mismo y una dosis final del compuesto o de la sal farmacïuticamente aceptable del mismo al sujeto. Como se describe en el presente documento, la dosis final se administra al sujeto en un punto temporal incluido en aproximadamente dos semividas del compuesto antes de la intervenciïn terapïutica y la dosis no final se administra al sujeto en un punto temporal que es al menos aproximadamente cuatro semividas del compuesto antes de la administraciïn de la dosis final.

Los compuestos y los mïtodos descritos en el presente documento son inesperadamente eficaces en el tratamiento de la isquemia, la lesiïn isquïmica y la lesiïn por isquemia y reperfusiïn. En particular, los compuestos de la presente invenciïn que tienen un resto lipoïlo en la configuraciïn "R" son mïs potentes in vivo cuando se proporcionan cada uno en forma de compuesto enantiomïricamente puro en lugar de en forma de una mezcla 5 racïmica y, ademïs, son mïs eficaces que sus homïlogos estereoisomïricos que tienen el resto lipoïlo en la configuraciïn "S". Ademïs, aunque es un hecho bastante aceptado en los protocolos farmacolïgicos convencionales que la administraciïn de mïltiples dosis de un fïrmaco a un sujeto a intervalos regulares para mantener una concentraciïn plasmïtica constante del fïrmaco en el sujeto (por ejemplo, la administraciïn oral cada 4 o cada 12 horas) , generalmente, mantendrï su eficacia, la administraciïn de mïltiples dosis de un compuesto de la presente invenciïn a las dosis e intervalos de tiempo descritos en el presente documento no solo mantiene, sino que mejora la eficacia de los compuestos reivindicados para el tratamiento de la isquemia, la lesiïn isquïmica, y la lesiïn por isquemia y reperfusiïn. En particular, como se describe en el presente documento, la administraciïn de mïltiples dosis de un compuesto reivindicado a intervalos de dosificaciïn que permitan que la concentraciïn plasmïtica del compuesto reivindicado descienda muy por debajo de la concentraciïn mïxima inicial del compuesto antes de la administraciïn de una dosis posterior se contradice con los protocolos farmacolïgicos convencionales, pero potencia de manera inesperada la eficacia del compuesto.

Breve descripciïn de las figuras La Figura 1 es un diagrama que representa las vïas de seïalizaciïn celular propuestas que explican los mecanismos potenciales de acciïn para RLip-EA-OH y compuestos relacionados. La Figura 2 es un grïfico que representa el efecto de RLip-EA-OH y RLip-OH a concentraciones variables en el nivel de fosforilaciïn de Akt... [Seguir leyendo]

1. Una composiciïn que comprende un compuesto representado por la siguiente fïrmula estructural:

o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, en la que el compuesto o la sal farmacïuticamente aceptable del mismo son al menos un 90 % enantiomïricamente puro.

o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, compuesto que tiene un porcentaje de pureza ïptica del al menos el 90 % en peso con respecto al resto de estereoisïmeros.

3. La composiciïn de la reivindicaciïn 1, o el compuesto de la reivindicaciïn 2, en los que la sal farmacïuticamente aceptable comprende un catiïn monovalente o un catiïn divalente. 15

4. La composiciïn o el compuesto de la reivindicaciïn 3, en los que el catiïn monovalente es un catiïn de metal monovalente y el catiïn divalente es un catiïn de metal divalente.

5. La composiciïn de la reivindicaciïn 1, o el compuesto de la reivindicaciïn 2, en donde el compuesto estï

6. El compuesto de la reivindicaciïn 2, en donde el compuesto tiene un porcentaje de pureza ïptica del al menos el 99 % en peso.

7. Una composiciïn que comprende: i) un vehïculo o un diluyente farmacïuticamente aceptables; y ii) una composiciïn de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 5, o un compuesto de las reivindicaciones 2 a 6, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo.

8. Una composiciïn segïn lo definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 5, o un compuesto segïn lo 30 definido en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, para su uso en el tratamiento de una lesiïn isquïmica o de una lesiïn por isquemia y reperfusiïn en un sujeto que lo necesita.

9. Una composiciïn segïn lo definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 5, o un compuesto segïn lo definido en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, para su uso en el tratamiento de una lesiïn isquïmica o de una lesiïn por isquemia y reperfusiïn en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el mïtodo la administraciïn al sujeto de una dosis ïnica del compuesto o de una sal farmacïuticamente aceptable.

10. Una composiciïn segïn lo definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 3 a 5, o un compuesto segïn lo definido en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, para su uso en un mïtodo para el tratamiento de una lesiïn isquïmica o de una lesiïn por isquemia y reperfusiïn producida como resultado de una intervenciïn terapïutica en un sujeto que lo necesita, comprendiendo el mïtodo la administraciïn al sujeto de al menos dos dosis del compuesto, o de una sal farmacïuticamente aceptable del mismo, en donde se administran una dosis no final del compuesto y una dosis final del compuesto al sujeto antes de la intervenciïn terapïutica y en donde:

(a) la dosis final es administrada al sujeto en un punto temporal incluido en aproximadamente dos semividas del compuesto antes de la intervenciïn terapïutica; y

(b) la dosis no final es administrada al sujeto en un punto temporal que es al menos aproximadamente cuatro semividas del compuesto antes de la administraciïn de la dosis final.

11. La composiciïn o el compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicaciïn 10, siendo la dosis final administrada al sujeto en un punto temporal incluido en el intervalo de aproximadamente 0, 25 semividas a aproximadamente 2 semividas del compuesto antes de la intervenciïn terapïutica, opcionalmente, siendo la dosis final administrada al sujeto aproximadamente una semivida del compuesto antes de la intervenciïn terapïutica.

12. La composiciïn o el compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicaciïn 10 o la reivindicaciïn 11, en donde:

el mïtodo comprende ademïs la administraciïn de una o mïs dosis adicionales del compuesto al sujeto antes de la dosis no final; el mïtodo comprende ademïs la administraciïn de una o mïs dosis adicionales del compuesto al sujeto despuïs de la intervenciïn terapïutica; todas las dosis son equivalentes; y/o el compuesto es administrado intravenosamente y cada dosis tiene una concentraciïn que varïa de aproximadamente 0, 5 mg/kg a aproximadamente 5, 0 mg/kg.

13. La composiciïn o el compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, siendo la lesiïn isquïmica una lesiïn isquïmica de miocardio.

14. La composiciïn o el compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, siendo la lesiïn isquïmica el resultado de una isquemia seleccionada del grupo que consiste en una isquemia cardiovascular, una isquemia cerebrovascular, una isquemia renal, una isquemia hepïtica, una cardiomiopatïa por isquemia y reperfusiïn, una isquemia cutïnea, una isquemia de colon, una isquemia intestinal, una isquemia gïstrica, una isquemia pulmonar, una isquemia de pïncreas, una isquemia del mïsculo esquelïtico, una isquemia de los mïsculos abdominales, una isquemia de las extremidades, una colitis por isquemia y reperfusiïn, una isquemia mesentïrica y una isquemia silenciosa.

15. La composiciïn o el compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicaciïn 14, siendo la lesiïn isquïmica el resultado de una isquemia renal.

16. La composiciïn o el compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10-12, estando la intervenciïn terapïutica seleccionada del grupo que consiste en una cirugïa de injerto de derivaciïn de arterias coronarias, una cirugïa de angioplastia coronaria, una cirugïa de trasplante y una cirugïa de derivaciïn cardiopulmonar.

17. La composiciïn o el compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10-12, siendo la intervenciïn terapïutica un transplante de riïïn.