2-mercapto-3-aminopiridinas sustituidas como moduladores de kcnq2/3.

2-mercapto-3-aminopiridinas sustituidas de fórmula general (1),

donde

R1 representa alquilo(C1-6), saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; cicloalquilo(C3-10) o heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple;

con la condición de que, cuando R1 represente heterociclilo, la unión del heterociclilo con la estructura general superior tenga lugar a través de un átomo de carbono del heterociclilo;

R2 representa arilo o heteroarilo, en cada caso no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple;

Y se selecciona de entre el grupo consistente en -(CR9aR9b)-, S(≥O)2, S(≥O), -S-, -O-, C(≥O); R3, R4, R5, R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9a y R9b representan en cada caso, independientemente entre sí, H; F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; OH; OCF3; SH; SCF3; NH2; alquilo(C1-6), O-alquilo(C1-6), OC(≥ O)-alquilo(C1-6), S-alquilo(C1-6), NH(alquilo(C1-6)), N(alquilo(C1-6))2, NH-C(≥O)-alquilo(C1-6), N(C(≥O)-alquilo(C1-6))2 o C(≥O)-alquilo(C1-6), en cada caso saturado o insaturado, lineal o ramificado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple; cicloalquilo(C3-7) o heterociclilo, en cada caso saturado o insaturado, ramificado o no ramificado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple;

pudiendo formar R7a con R8a un grupo cicloalquilo(C3-7), que puede ser saturado o insaturado, no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple;

donde la expresión "sustituido con alquilo" significa la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno, en cada caso independientemente entre sí, por F; Cl; Br; I; NO2; CF3; CN; alquilo(C1-8); heteroalquilo(C2-8); arilo; heteroarilo; cicloalquilo(C3-10); heterociclilo; arilo, heteroarilo, cicloalquilo(C3- 10) o heterociclilo unido a través de un alquilo(C1-8) o un heteralquilo(C2-8); CHO; C(≥O)alquilo(C1-8); C(≥O)arilo; C(≥O)heteroarilo; CO2H; C(≥O)O-alquilo(C1-8); C(≥O)O-arilo; C(≥O)O-heteroarilo;

CONH2; C(≥O)NH-alquilo(C1-8); C(≥O)N(alquilo(C1-8))2; C(≥O)NH-arilo; C(≥O)N(arilo)2; C(≥O)NHheteroarilo; C(≥O)N(heteroarilo)2; C(≥O)N(alquil(C1-8))(arilo); C(≥O)N(alquil(C1-8))(heteroarilo);

C(≥O)N(heteroaril)(arilo); OH; O-alquilo(C1-8); OCF3; O-(alquilo(C1-8))-OH; O-(alquil(C1-8))-Oalquilo( C1-8); O-bencilo; O-arilo; O-heteroarilo; O-C(≥O)alquilo(C1-8); O-C(≥O)arilo; OC(≥ O)heteroarilo; NH2; NH-alquilo(C1-8); N(alquilo(C1-8))2; NH-C(≥O)alquilo(C1-8); N(alquil(C1-8))- C(≥O)alquilo(C1-8); N(C(≥O)alquilo(C1-8))2; NH-C(≥O)-arilo; NH-C(≥O)-heteroarilo; SH; S-alquilo(C1-8); SCF3; S-bencilo; S-arilo; S-heteroarilo; S(≥O)2alquilo(C1-8); S(≥O)2arilo; S(≥O)2heteroarilo; S(≥O)2OH; S(≥O)2O-alquilo(C1-8); S(≥O)2O-arilo; S(≥O)2O-heteroarilo; S(≥O)2-NH-alquilo(C1-8); S(≥O)2-NH-arilo; y S(≥O)2-NH-heteroarilo(C1-8).

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/001508.

Solicitante: GRUNENTHAL GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: ZIEGLERSTRASSE 6 52078 AACHEN ALEMANIA.

Inventor/es: SCHRODER, WOLFGANG, BAHRENBERG,GREGOR, MERLA,BEATRIX, KLESS,ACHIM, KUHNERT,SVEN.

Fecha de Publicación: 23 de Abril de 2014.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/44 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados.
A61K31/4427 A61K 31/00 […] › conteniendo otros sistemas heterocíclicos.
A61P25/08 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › Antiepilépticos; Anticonvulsivos.
C07D213/75 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Radicales amino o imino, acilados por ácidos carbónico o carboxílico, o por sus análogos de azufre o nitrógeno, p. ej. carbamatos.
C07D409/12 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

PDF original: ES-2484371_T3.pdf

Descripción:

** (Ver fórmula) **

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Ej. Designación química Prep. Análg.al ejemplo Rdto. [%] MS m/z [M+H]+

2-cicloheptil-N-[2-[2-[[3- (trifluorometil) fenil]sulfonil]etilsulfanil]piridin-3-il]acetamida 14 64 501, 1

2- (1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-2-il) -N-[2-[2-[[3- (trifluorometil) fenil]sulfonil]etilsulfanil]-piridin-3-il]acetamida 14 58 535, 1

2-hidroxi-N-[2-[2-[[3- (trifluorometil) fenil]sulfonil]etilsulfanil]piridin-3-il]benzamida 14 31 483, 1

N-[4-metil-2-[2-[[3- (trifluorometil) fenil]sulfonil]etilsulfanil]piridin-3-il]-2-tiofen-2-ilacetamida 1 49 501, 1

3- (1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-il) -N-[2-[2-[[3- (trifluorometil) fenil]sulfonil]etilsulfanil]-piridin-3-il]propionamida 14 52 549, 1

3-cicloheptil-N-[2-[2-[[3- (trifluorometil) fenil]sulfonil]etilsulfanil]piridin-3-il]propionamida 14 47 515, 2

2- (benzo[b]tiofen-2-il) -N-[2-[2-[[3- (trifluorometil) fenil]sulfonil]etilsulfanil]piridin-3-il]-acetamida 14 54 537, 1

N-[2-[2-[ (4-fluorofenil) sulfanil]etilsulfanil]piridin-3-il]-3, 3-dimetilbutiramida 1 74 379, 1

2- (5-biciclo[2.2.1]heptanil) -N-[2-[2-[[3- (trifluorometil) fenil]sulfonil]etilsulfanil]piridin-3-il]-acetamida 14 55 499, 1

N-[2-[2- (4-fluorofenoxi) etilsulfanil]piridin-3-il]-3, 3-dimetilbutiramida 1 35 363, 1

3, 4-diflúor-N-[2-[2- (4-fluorofenoxi) etilsulfanil]piridin-3-il]benzamida 1 55 405, 1

3, 4-diflúor-N-[2-[3- (4-fluorofenil) propilsulfanil]piridin-3-il]benzamida 1 60 403, 1

N-[2-[3- (4-fluorofenil) propilsulfanil]piridin-3-il]-3, 3-dimetilbutiramida 1 48 361, 2

2-cicloheptil-N-[2-[2-[ (4-fluorofenil) sulfonil]etilsulfanil]piridin-3-il]acetamida 14 18 451, 1

2-ciclohexil-2, 2-diflúor-N-[2-[2-[[3- (trifluorometil) fenil]sulfonil]etilsulfanil]piridin-3-il]-acetamida 55 11 523, 1 imagen21imagen22imagen23

Ej. nº % de eficacia de fluorimetría (I/EC50, retigabina = 100%) Fluorimetría EC50 [nM] Fluorimetría IC50 [nM] Ensayo de formalina en ratón IV efecto @ dosis [mg/kg]

109 588

141 168

167 45

43 457

-43

97 180

152 83

155 732

165 157

84 153

170 71

82 123

112 208

152 277

108 312

109 841

106 141

139 363

127 99

80 153

95 265

93 174

108 19

32 106

59 208

27, 45

84, 85 3600

98, 1 348, 5

134 56, 5

167, 4 47, 5

138, 55 925

101 1025

128, 55 27, 5

168, 4 23, 5

119 546

49 200

148 480

176 184

114 18

79 22

Reivindicaciones:

** (Ver fórmula) **

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