Inhibidores de serina proteasa.

Un compuesto que tiene la siguiente fórmula

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de: un grupo alquilo ramificado, no ramificado o cíclico 5 que tiene 1 a 10 átomos de C; un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S y O; un grupo arilo; un grupo CH2 que lleva un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S y O; y un grupo CH2 que lleva un grupo arilo; en donde dicho grupo arilo puede tener 6 o 10 átomos de C, y en donde dichos grupos heteroaromático o arilo pueden ser no sustituidos o sustituidos con 1 a 3 residuos independientemente seleccionados del grupo que consiste de -CH2NH2, -CN, -CF3, tetrazol-5-ilo, F, Cl, Br, -CO2H, -CO2Me, -CO2Et, metilo, etilo, propilo, y isopropilo; en donde Z y Z' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de:**Fórmula**

en donde los valores de m y n están independientemente en el rango 0 a 3; y

en donde L se selecciona del grupo que consiste de:**Fórmula**

Inhibidores de serina proteasa Referencia cruzada a solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional Estadounidense No. 61/362, 127, presentada el 7 de julio del 2010.

Campo de la invención La invención se relaciona a los campos de química orgánica, serina proteasas (particularmente plasmina y calicreína en plasma) , hemostasia, y fibrinólisis.

Antecedentes de la invención La plasmina (EC 3.4.21.7, fibrinolisina) es una serina proteasa similar a tripsina que efectúa división de proteínas en residuos de arginina o lisina; sus sustratos principales son fibrina y proteínas de matriz extracelular (ECM) tales como fibronectina. Otros sustratos de plasmina incluyen diversas proteínas de la membrana basal, por ejemplo, laminina y colágeno tipo IV, y zimógenos, tales como las proformas de uroquinasa y matriz de metaloproteasas. En la sangre, la plasmina es responsable en particular de la fibrinólisis, ya que divide la fibrina en fragmentos solubles. La plasmina se activa mediante división a partir de su precursor zimógeno, plasminógeno, por la acción de activadores del plasminógeno, principalmente proteasas serina tales como uroquinasa, tPA, y calicreína en plasma (EC 3.4.21.34; quininogenina, PK) .

Los inhibidores de plasmina endógena tales como α2-macroglobulina y α2-antiplasmina, al moderar los efectos anticoagulantes de los activadores de plasminógeno, desempeñan una función clave en regular la fibrinólisis. Ciertas afecciones patológicas (hiperplasminemias) se caracterizan por una desregulación de la plasmina y la activación espontánea de fibrinólisis. La degradación resultante de la fibrina que cierra la herida se ve agravada por las propiedades anticoagulantes de los productos de degradación de fibrinógeno, que llevan a un deterioro grave de la hemostasia.

Los fármacos antifibrinolíticos se utilizan clínicamente para tratar dichas afecciones; entre los agentes comúnmente utilizados están los ácidos carboxílicos sustituidos con amino sintéticos tales como ácido p-aminometilbenzoico, ácido ε-aminocaproico, y ácido trans-4- (aminometil) -ciclohexanocarboxílico (ácido tranexámico) . Estos compuestos bloquean la unión del plasminógeno a la fibrina, y por lo tanto inhiben la generación de plasmina, pero no son inhibidores directos de plasmina y no inhiben la actividad de la plasmina ya formada. Un antifibrinolítico directo es la aprotinina (TRASYLOL™, Bayer AG, Leverkusen) , un polipéptido de 58 aminoácidos obtenido de pulmón de bovino. La aprotinina inhibe la plasmina con una constante de inhibición de 1 nM, pero es relativamente no específica: inhibe efectivamente la tripsina (Ki = 0.1 nM) , la calicreína en plasma (Ki = 30 nM) y, en menor medida, una variedad de otras enzimas.

El principal uso de la aprotinina es para reducción de la pérdida de sangre, especialmente en procedimientos quirúrgicos cardíacos con circulación extracorpórea (CEC) , donde se reduce distintamente la necesidad de transfusiones de sangre perioperatoria (Sodha et al., Expert Rev. Cardiovasc. Ther., 4, 151-160, 2006) . La aprotinina se emplea también para inhibir la pérdida de sangre en otras operaciones, por ejemplo, en los trasplantes de órganos; también se utiliza en conjunción con adhesivos de fibrina.

El uso de la aprotinina tiene diversas desventajas. Desde que se aísla de los órganos de bovinos, existe en principio el riesgo de contaminación patogénica y reacciones alérgicas. El riesgo de choque anafiláctico es relativamente bajo con la primera administración de aprotinina (<0.1%) , pero aumenta en la administración repetida dentro de los 200 días al 4 a 5%. Se ha informado de que la administración de aprotinina, en comparación directa con ácido εaminocaproico o ácido tranexámico, induce un aumento del número de efectos secundarios (Mangano et al., New Engl. J. Med., 354, 353-365, 2006) . La administración de aprotinina conduce a una duplicación del número de casos de daño renal que requiere diálisis, la incidencia de infarto de miocardio y se aumenta el ataque de apoplejía en comparación con los grupos de control. Después de la Conservación de la Sangre Utilizando Antifibrinolíticos en un estudio de Ensayo Aleatorio (BART) ha mostrado un aumento del riesgo de mortalidad asociado al uso de aprotinina en comparación con los análogos de lisina en pacientes de cirugía cardíaca de alto riesgo (Fergusson et al., New Engl. J. Med., 358, 2319-2331, 2008) , se retira el fármaco del mercado.

Se ha descrito un número de inhibidores sintéticos de la plasmina. Sanders and Seto, J. Med. Chem., 42, 29692976, 1999, han descrito derivados de 4 hetero ciclohexanona con actividad relativamente débil, con constantes de inhibición de ≥ 50 μm para plasmina. Xue and Seto, J. Med. Chem., 48, 6.908-6917, 2005, han informado sobre los derivados de ciclohexanona peptídicos con valores de IC50 ≥ 2 μm, pero no se ha reportar desarrollo adicional. Okada (Okada et al., Chem. Pharm. Bull., 48, 1964-1972, 2000; Okada et al, Bioorg Med. Chem. Lett., 10, 22172221, 2000) y Tsuda (Tsuda et al., Chem. Pharm. Bull., 49, 1457-1463, 2001) describen derivados del ácido 4aminometil-ciclohexanoico que inhibe la plasmina con valores de CI50 ≥ 0, 1 μm, pero el uso clínico de estos inhibidores no se ha informado. Se han descrito recientemente inhibidores de plasmina potentes (documento WO 2008/049595;. Dietrich et al., Anesthesiology, 110, 123-130, 2009) , pero estos compuestos tienen selectividad limitada e inhiben otras proteasas de serina del tipo tripsina.

Sturzebecher et al. ha descrito una serie de peptidomiméticos de benzamidina sulfonilada N-terminal que tienen diversos efectos sobre las proteasas de serina. Se incluyen dentro de esta clase inhibidores del factor Xa, útiles como anticoagulantes y antitrombóticos (Patente Estadounidense No. 6841701.) ; inhibidores de uroquinasa, útiles como supresores de tumores (Publicación de Solicitud de Patente Estadounidense No. 2005/0176993, Patente Estadounidense No. 662.169) ; los inhibidores de calicreína en plasma (PK) , el factor XIa y el factor XIIa, útiles como anticoagulantes y antitrombóticos (Publicación de Solicitud de Patente Estadounidese No. 2006/0148901) ; e inhibidores matriptase, útiles como supresores de tumor (Publicación De solicitud de Patente Estadounidense No. 2007/0055065) .

Se han publicado las constantes de inhibición para algunos compuestos que afectan la actividad de la plasmina en diversos estudios sobre inhibidores de proteasas de coagulación. Los compuestos en cuestión, sin embargo, se han investigados como antitrombóticos, y por lo tanto, se prefiere un bajo nivel de inhibición de plasmina. Por ejemplo, el inhibidor de trombina melagatrán inhibe la plasmina con un valor de Ki de 0.7 μM, y el compuesto estructuralmente relacionado H317/86 tiene una constante de inhibición de 0.22 μM (Gustafsson et al., Thromb. Haem., 79, 110-118, 1998) . Sin embargo, debido a que ambos compuestos inhiben la proteasa trombina mucho más fuertemente (Ki ≤ 2 nM) , el efecto neto de la administración es la inhibición de la coagulación. La posibilidad de utilizar dichos compuestos como pro-coagulantes, por ejemplo, para reducir la pérdida de sangre en los procedimientos quirúrgicos cardiacos, no se menciona en ninguno de estos documentos.

Como se observó anteriormente, la aprotinina inhibe no sólo la plasmina, sino también la calicreína en plasma (PK) . La PK es una serina proteasa multifuncional del tipo tripsina para las que se conocen diversos sustratos fisiológicos. Por lo tanto, mediante la división proteolítica, el PK es ablc para liberar el péptido vasoactivo bradiquinina del quininógeno de alto peso molecular, y para activar zimógenos tales como el factor XII de la coagulación, prouroquinasa, el plasminógeno y pro-MMP 3. Por lo tanto, se supone que el sistema de PK/cinina cumple una función importante en muchas afecciones patológicas, por ejemplo, en situaciones tromboembólicas, coagulación intravascular diseminada, choque séptico, alergias, síndrome de post-gastrectomía, artritis y ARDS (síndrome de dificultad respiratoria del adulto) (Tada et al., Biol. Pharm. Bull, 24, 520-524, 2001) .

De acuerdo con lo anterior, la aprotinina, a través de su efecto inhibidor sobre PK, inhibe la liberación de la bradiquinina de hormona peptídica, que a su vez tiene diversos efectos a través de la activación del receptor B2 de bradiquinina. La liberación inducida por bradiquinina de tPA, NO y prostaciclina de células endoteliales (Schmaier, J. Clin. Invest., 109, 1007-1009, 2002) influye en la fibrinólisis, presión arterial y eventos inflamatorios. Se ha sugerido que los procesos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la siguiente fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en donde R2 se selecciona del grupo que consiste de: un grupo alquilo ramificado, no ramificado o cíclico que tiene 1 a 10 átomos de C; un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S y O; un grupo arilo; un grupo CH2 que lleva un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que tiene 1 a 3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, S y O; y un grupo CH2 que lleva un grupo arilo; en donde dicho grupo arilo puede tener 6 o 10 átomos de C, y en donde dichos grupos heteroaromático o arilo pueden ser no sustituidos o sustituidos con 1 a 3 residuos independientemente seleccionados del grupo que consiste de -CH2NH2, -CN, -CF3, tetrazol-5-ilo, F, Cl, Br, -CO2H, -CO2Me, -CO2Et, metilo, etilo, propilo, y isopropilo;

en donde Z y Z’ se seleccionan independientemente del grupo que consiste de:

en donde los valores de m y n están independientemente en el rango 0 a 3; y en donde L se selecciona del grupo que consiste de:

en donde k es 1 o 2, Y y Y’ se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un enlace covalente,

(CH2) p-, - (CH2) pO (CH2) q-, - (CH2) pNH (CH2) q-, - (CH2) pS (CH2) q-, - (CH2) pSS (CH2) q-, (CH2) pC (=O) (CH2) q-, - (CH2) pNHC (= O) (CH2) q-, - (CH2) pC (=O) NH (CH2) q-, - (CH2) pOC (=O) (CH2) q-, - (CH2) pOC (=O) NH (CH2) q-, - (CH2) pNHC (=O) -O- (CH2) q-, (CH2) pNHC (=O) NH (CH2) q-, - (CH2) pNHC (=NH) NH (CH2) q-, y - (CH2) pNHC (=O) (CH2) qS-; y p y q varían independientemente desde 0 hasta 3.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R2 es un grupo CH2 que lleva un grupo arilo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde en donde Z y Z’ se seleccionan independientemente del grupo que consiste de:

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde L se selecciona del grupo que 15 consiste de:

5. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende adicionalmente uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente 5 aceptables.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso en un método para modulación terapéutica de la cascada de coagulación sanguínea o fibrinólisis, para tratar una afección hiperfibrinolítica en un paciente, o para controlar la pérdida de sangre en un paciente, dicho método comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso de la reivindicación 6, en donde dicho método es para controlar la pérdida de sangre en un paciente y dicho paciente está experimentando un trasplante de órgano o procedimiento quirúrgico cardiaco o dicho paciente está experimentando un procedimiento quirúrgico con circulación extracorpórea.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso en un método para inhibir solo plasmina, o plasmina y calicreína en plasma, en un paciente, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de uno o más compuestos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso como un medicamento para: la modulación terapéutica de la cascada de coagulación sanguínea o fibrinólisis, la prevención de pérdida de sangre,

el tratamiento de una afección hiperfibrinolítica, la prevención de pérdida de sangre durante trasplante de órganos o procedimientos quirúrgicos cardiacos, o la prevención de pérdida de sangre durante los procedimientos quirúrgicos con circulación extracorpórea.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso como un medicamento para la inhibición de solo plasmina, o para la inhibición de plasmina y calicreína en plasma.

11. Un adhesivo de fibrina que comprende por lo menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso como un componente de un adhesivo de fibrina.

13. El compuesto de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste de:

y

y o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Z-L-Z’ tiene una estructura seleccionada del grupo que consiste de:

y

en donde A y B son independientemente CH o N; y a, b, c, d, e, y f son, independientemente, 0, 1, 2 o 3.