Derivado de imidazotiazol que tiene estructura de anillo de prolina.

compuesto representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo:

en la que

Ar1 representa un grupo fenilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo ciano y un grupo alquilo C1-C6;

Ar2 representa un grupo fenilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 y un grupo ciano, o un grupo piridilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 y un grupo ciano;

R1 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo carbamoílo, un grupo amino, un grupo alcanoílo C1- C6 y un grupo ciano, un grupo alcanoílo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo carbamoílo, un grupo amino y un grupo ciano, un átomo de hidrógeno, o un grupo hidroxi;

R2 y R3 representan cada uno independientemente un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo carbamoílo, un grupo amino, un grupo alcanoílo C1-C6 y un grupo ciano, o un átomo de hidrógeno, o R2 y R3 pueden formar juntos un grupo oxo, o R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los que R2 y R3 están respectivamente unidos pueden formar un anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 5 miembros en una forma espiro o condensada;

R4 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo carbamoílo, un grupo amino, un grupo alcanoílo C1- C6 y un grupo ciano;

R5 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo carbamoílo, un grupo amino, un grupo alcanoílo C1- C6 y un grupo ciano;

R6 representa un átomo de hidrógeno; y

R7 representa un átomo de halógeno.

Derivado de imidazotiazol que tiene estructura de anillo de prolina Descripción La presente invención se refiere a un compuesto que tiene una estructura de anillo de prolina que tiene actividad antitumoral por inhibición de doble minuto murino 2 (Mdm2) o una sal del mismo.

Técnica anterior

El p53 es conocido por ser un importante factor para inhibir la canceración de células. El p53 es un factor de transcripción que induce la expresión de genes que participan en el ciclo celular y la apoptosis celular en respuesta a diversos estreses. Se cree que p53 inhibe la canceración de células por una función reguladora de la transcripción del mismo. En realidad, la deleción o mutación del gen p53 se observa en aproximadamente la mitad de los casos de cánceres humanos.

Mientras tanto, la expresión en exceso de doble minuto murino 2 (Mdm2) , un tipo de ubiquitina ligasa E3, es conocido por ser un factor para la canceración de células que se canceran a pesar de la presencia de p53 normal. Mdm2 es una proteína cuya expresión se induce por p53. Mdm2 regula negativamente p53 mediando en la degradación de p53 uniéndose al dominio de actividad de transcripción de p53 para disminuir la actividad de transcripción de p53, exportando p53 fuera del núcleo, y actuando adicionalmente de ligasa de ubiquitinación contra p53. Por tanto, se cree que la inactivación de funciones de y degradación de p53 están promovidas en células en las que Mdm2 se expresa en exceso, produciendo canceración (Documento de no patente 1) .

Prestando atención a tales funciones de Mdm2, se han intentado muchos enfoques usando sustancias que inhiben la supresión de funciones de p53 por Mdm2, como agentes antitumorales candidatos. Se ha informado de ejemplos de los inhibidores de Mdm2 que eligen como diana el sitio de unión a Mdm2-p53, que incluyen derivados de imidazolina que tienen dos sitios sustituidos con halobenceno (por ejemplo, referencia a los Documentos de no patente 1 y 2 y a los Documentos de patente 1 a 8) y derivados de imidazotiazol que tienen dos sitios sustituidos con halobenceno (por ejemplo, referencia al Documento de patente 9) . Sin embargo, ningún informe ha demostrado que estos compuestos mostraran en realidad eficacia en la práctica clínica.

[Lista de citas]

[Documento de patente]

[Documento de patente 1] WO2003/51359

[Documento de patente 2] WO2003/5136

[Documento de patente 3] WO2005/3097

[Documento de patente 4] WO2005/257

[Documento de patente 5] WO2005/11099

[Documento de patente 6] WO2005/123691

[Documento de patente 7] WO2007/63013

[Documento de patente 8] WO2008/12548

[Documento de patente 9] WO2008/072655

[Documento de no patente]

[Documento de no patente 1] Science, 2004, 303, 844-848

[Documento de no patente 2] Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2006, 103, 1888-1893

Sumario de la invención [Problema a resolver por la invención]

La presente invención proporciona un novedoso compuesto inhibidor de Mdm2. Además, la presente invención proporciona un agente antitumoral que contiene el compuesto inhibidor de Mdm2.

[Medios para resolver el problema]

Como resultado de amplios estudios, los presentes inventores han encontrado que un compuesto que tiene una estructura representada por la siguiente fórmula general (1) o una sal del mismo tenía potente actividad inhibidora de Mdm2 y llevó a cabo la presente invención.

Más específicamente, la presente invención proporciona:

[1] Un compuesto representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo:

en la que Ar1 representa un grupo fenilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo ciano y un grupo alquilo C1-C6;

Ar2 representa un grupo fenilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 y un grupo ciano, o un grupo piridilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 y un grupo ciano;

R1 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo carbamoílo, un grupo amino, un grupo alcanoílo C1-C6 y un grupo ciano, un grupo alcanoílo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo carbamoílo, un grupo amino y un grupo ciano, un átomo de hidrógeno, o un grupo hidroxi;

R2 y R3 representan cada uno independientemente un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo carbamoílo, un grupo amino, un grupo alcanoílo C1-C6 y un grupo ciano, o un átomo de hidrógeno, o R2 y R3 pueden formar juntos un grupo oxo, o R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los que R2 y R3 están respectivamente unidos pueden formar un anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 5 miembros en una forma espiro o condensada;

R4 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo carbamoílo, un grupo amino, un grupo alcanoílo C1-C6 y un grupo ciano;

R5 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo carbamoílo, un grupo amino, un grupo alcanoílo C1-C6 y un grupo ciano;

R6 representa un átomo de hidrógeno; y

R7 representa un átomo de halógeno.

[2] Un compuesto representado por la fórmula general (2) o una sal del mismo:

en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un

átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo carbamoílo, un grupo amino, un grupo alcanoílo C1-C6 y un grupo ciano, un grupo alcanoílo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo carbamoílo, un grupo amino y un grupo ciano, un átomo de hidrógeno, o un grupo hidroxi;

R2 y R3 representan cada uno independientemente un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo carbamoílo, un grupo amino, un grupo alcanoílo C1-C6 y un grupo ciano, o un átomo de hidrógeno, o R2 y R3 pueden formar juntos un grupo oxo, o R2 y junto con los átomos de carbono a los que R2 y R3 están respectivamente unidos pueden formar un anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 5 miembros en una forma espiro o condensada;

R4 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo carbamoílo, un grupo amino, un grupo alcanoílo C1-C6 y un grupo ciano;

R5 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo carbamoílo, un grupo amino, un grupo alcanoílo C1-C6 y un grupo ciano;

R6 representa un átomo de hidrógeno; y

R7 representa un átomo de halógeno.

[3] Un compuesto según [1] o [2] o una sal del mismo, en las que R1 es un grupo alquilo C1-C6, un grupo 20 alcanoílo C1-C6 que puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno, o un átomo de hidrógeno.

[4] Un compuesto según una cualquiera de [1] a [3] o una sal del mismo, en las que R4 es un grupo alquilo C1-C6.

[5] Un compuesto según una cualquiera de [1] a [4] o una sal del mismo, en las que R5 es un grupo alquilo C1-C6.

[6] Un compuesto representado por la siguiente fórmula:

[7] Un compuesto representado por la siguiente fórmula:

[8] Un compuesto representado por la siguiente fórmula:

[9] Un compuesto representado por la siguiente fórmula:

[10] Un medicamento que comprende un compuesto según una cualquiera de [1] a [9] o una sal del mismo como principio activo.

[11] Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de [1] a [9] o una sal del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

[12] Uso de un compuesto según una cualquiera de [1] a [9] o una sal del mismo para la fabricación de un medicamento.

[13] Un agente antineoplásico que comprende un compuesto según una cualquiera de [1] a [9] o una sal del mismo como principio activo.

1. Un compuesto representado por la fórmula general (1) o una sal del mismo:

en la que Ar1 representa un grupo fenilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo ciano y un grupo alquilo C1-C6;

Ar2 representa un grupo fenilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 y un grupo ciano, o un grupo piridilo que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 y un grupo ciano;

R1 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo carbamoílo, un grupo amino, un grupo alcanoílo C1-C6 y un grupo ciano, un grupo alcanoílo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo carbamoílo, un grupo amino y un grupo ciano, un átomo de hidrógeno, o un grupo hidroxi;

R2 y R3 representan cada uno independientemente un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo carbamoílo, un grupo amino, un grupo alcanoílo C1-C6 y un grupo ciano, o un átomo de hidrógeno, o R2 y R3 pueden formar juntos un grupo oxo, o R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los que R2 y R3 están respectivamente unidos pueden formar un anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 5 miembros en una forma espiro o condensada;

R4 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo carbamoílo, un grupo amino, un grupo alcanoílo C1-C6 y un grupo ciano;

R5 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo carbamoílo, un grupo amino, un grupo alcanoílo C1-C6 y un grupo ciano;

R6 representa un átomo de hidrógeno; y

R7 representa un átomo de halógeno.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 representado por la fórmula general (2) o una sal del mismo:

en la que R1 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo carbamoílo, un grupo amino, un grupo alcanoílo C1-C6 y un grupo ciano, un grupo alcanoílo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo carbamoílo, un grupo amino y un grupo ciano, un átomo de hidrógeno, o un grupo hidroxi;

R2 y R3 representan cada uno independientemente un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo carbamoílo, un grupo amino, un grupo alcanoílo C1-C6 y un grupo ciano, o un átomo de hidrógeno, o R2 y R3 pueden formar juntos un grupo oxo, o R2 y R3 junto con los átomos de carbono a los que R2 y R3 están respectivamente unidos pueden formar un anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 5 miembros en una forma espiro o condensada;

R4 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo carbamoílo, un grupo amino, un grupo alcanoílo C1-C6 y un grupo ciano;

R5 representa un grupo alquilo C1-C6 que puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo carbamoílo, un grupo amino, un grupo alcanoílo C1-C6 y un grupo ciano;

R6 representa un átomo de hidrógeno; y

R7 representa un átomo de halógeno.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2 o una sal del mismo, en el que R1 es un grupo alquilo C1-C6, un grupo 15 alcanoílo C1-C6 que puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno, o un átomo de hidrógeno.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal del mismo, en el que R4 es un grupo alquilo C1-C6.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal del mismo, en el que R5 es un grupo alquilo C1-C6.

6. Un compuesto según la reivindicación 1 representado por la siguiente fórmula:

7. Un compuesto según la reivindicación 1 representado por la siguiente fórmula:

8. Un compuesto según la reivindicación 1 representado por la siguiente fórmula:

9. Un compuesto según la reivindicación 1 representado por la siguiente fórmula:

10. Un medicamento que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal del mismo como principio activo.

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal del mismo para la fabricación de un medicamento.

13. Un agente antineoplásico que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal del mismo como principio activo.

14. Un agente antineoplásico según la reivindicación 13, en el que el cáncer es cualquiera seleccionado de cáncer de

pulmón, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de colon, leucemia mieloide aguda, linfoma maligno, retinoblastoma, neuroblastoma y sarcoma.

15. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar cáncer.

16. Uso según la reivindicación 15, en el que el cáncer está seleccionado de cáncer de pulmón, cáncer de mama,

cáncer de próstata, cáncer de colon, leucemia mieloide aguda, linfoma maligno, retinoblastoma, neuroblastoma y sarcoma.

17. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una sal del mismo para su uso en el tratamiento de cáncer.

18. Un compuesto para su uso según la reivindicación 17, en el que el cáncer está seleccionado de cáncer de pulmón,

cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de colon, leucemia mieloide aguda, linfoma maligno, retinoblastoma, neuroblastoma y sarcoma.