Síntesis rápida de giberelina A5 y ésteres de la misma.

Un método para preparar un compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

en la que R es alquilo(C-8),

alquenilo(C-8), aralquilo(C-8) o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos, comprendiendo el método la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)**Fórmula**

en la que R es como se ha definido anteriormente y R1 es un alquil(C-8) sulfonato, un aril(C-8) sulfonato o una versión sustituida de cualquiera de estos grupos,

en presencia de un hidruro metálico y un disolvente aprótico dipolar para producir una mezcla que comprende el compuesto de fórmula (I).

Sïntesis rïpida de giberelina A5 y ïsteres de la misma 1. Campo de la invenciïn La presente invenciïn se refiere en general a la quïmica orgïnica sintïtica y a las hormonas de crecimiento vegetal. Mïs particularmente, se refiere a la preparaciïn eficiente de giberelina A5 de una manera rentable.

2. Descripciïn de la tïcnica relacionada Existen seis grupos principales de hormonas vegetales: auxinas, giberelinas, etileno, citoquininas, brasinosteroides y ïcido abscïsico. Los grupos mïs frecuentemente utilizados en agricultura, floricultura, silvicultura y horticultura son las auxinas, las giberelinas, el etileno y las citoquininas. Las giberelinas son un grupo de compuestos diterpenoides tetracïclicos y el esqueleto siguiente muestra la numeraciïn de carbonos de la clase C19 de giberelinas.

Muchas giberelinas estïn presentes de forma natural en las plantas y algunas de estas giberelinas pueden producirse mediante mïtodos de fermentaciïn. En la literatura hay descritas mïs de 130 giberelinas. Las distintas giberelinas se designan con un nïmero entero que refleja el orden cronolïgico de descubrimiento. A continuaciïn se muestran cuatro ejemplos de giberelinas que existen en la naturaleza en plantas superiores y tres de estas (giberelinas A3, A4 y A7) tambiïn se pueden producir en cantidades comerciales mediante fermentaciïn fïngica.

Las giberelinas de origen natural se usan en todos los campos mencionados anteriormente para, por ejemplo,

promover la floraciïn. Se han usado ampliamente tres giberelinas para fines comerciales: GA3 (tambiïn conocida como ïcido giberïlico) y una mezcla de GA4 y GA7 (GA4/7) . Las tres son nativas de plantas superiores y pueden obtenerse por fermentaciïn fïngica. Sin embargo, cuando se aplican exïgenamente a plantas superiores, pueden tener frecuentemente efectos secundarios perjudiciales. Por ejemplo, GA3 frecuentemente produce una elongaciïn excesiva del tallo cuando se aplica a muchas plantas, lo cual puede ser no deseable en tïrminos de encorvamiento (caïda) con lluvia o estïticamente cuando se usa en floricultura. Igualmente GA3 y GA4/7 pueden promover tambiïn una elongaciïn excesiva (no deseable) del tallo y tanto GA3 como GA7 pueden ser excesivamente persistentes cuando se aplican a plantas superiores debido al doble enlace C-1, 2 del anillo A (mostrado mïs abajo) . Por consiguiente, aunque las giberelinas aplicadas pueden promover la floraciïn, tambiïn pueden tener un efecto perjudicial o aumentar el crecimiento del brote y del tallo (elongaciïn excesiva) .

Evitar el crecimiento excesivo del brote en una planta en floraciïn es ïtil en muchas circunstancias. Por ejemplo, este efecto hace que la planta sea mïs resistente a la caïda en condiciones meteorolïgicas adversas, tales como viento, lluvia, granizo y nieve. Este efecto tambiïn hace que la planta sea mïs compacta, mïs robusta y mïs resistente al encorvamiento como resultado de las condiciones meteorolïgicas o como resultado de un fruto o semilla pesados o de la producciïn de grano: en casos de huertos de ïrboles frutales, o en floricultura, por ejemplo, es valiosa una naturaleza mïs compacta de un arbusto o de un ïrbol por varias razones, incluyendo la facilidad de cuidado de la planta, recogida del fruto, estïtica, aplicaciïn de otros tratamientos y reducciïn de la necesidad de poda de la planta.

Para favorecer la floraciïn y otros beneficios, el uso de GA5 ofrece ventajas sobre la GA3 actualmente utilizada. Por ejemplo, GA5 es una molïcula excepcionalmente florigïnica (King and Evans, 2003) , pero no estï asociada a los efectos secundarios de un crecimiento del brote y la elongaciïn del tallo floral excesivos hasta el grado visto con GA3

y otras giberelinas (King and Evans, 2003; Pharis, 1972; Ben-Tal, 2000) . Ademïs, el uso de una preparaciïn de GA5 producida econïmicamente ofrece ventajas en cuanto a coste, por ejemplo, frente a GA4/7. GA5 se ha preparado por algunos grupos; sin embargo, los procesos son frecuentemente ineficientes y los reactivos bastante caros. Dado que ha sido muy cara de sintetizar, GA5 generalmente no se usa en agricultura ni en otras ïreas comerciales mencionadas anteriormente.

Sumario de la invenciïn La metodologïa de sïntesis de la presente invenciïn proporciona un acceso barato y fïcil a los ïsteres de GA5. La eliminaciïn sencilla del resto ïster mediante tïcnicas bien conocidas pueden dar lugar a GA5. Estos mïtodos 20 permiten la producciïn de GA5 de una manera que facilita su uso en agricultura, floricultura, silvicultura y horticultura.

Por consiguiente, la presente invenciïn contempla un mïtodo de preparaciïn de un compuesto de fïrmula (I)

en la que R es alquilo (C≤8) , alquenilo (C≤8) o aralquilo (C≤8) o una versiïn sustituida de cualquiera de estos grupos, que comprende la reacciïn de un compuesto de fïrmula (II)

en la que R es como se ha definido anteriormente y R1 es un alquil (C≤8) sulfonato o un aril (C≤8) sulfonato o una versiïn sustituida de cualquiera de estos grupos, en presencia de un hidruro metïlico y un disolvente aprïtico dipolar para producir una mezcla que comprende el compuesto de fïrmula (I) . En determinadas realizaciones, el compuesto de fïrmula (I) es la especie predominante en la mezcla. Por “predominante” se entiende que un compuesto especïfico estï presente en una cantidad que es superior a la de cualquier otro compuesto en la mezcla. En determinadas realizaciones, R1 no es un mesilato.

El hidruro metïlico que se emplea en los mïtodos de la presente invenciïn puede ser cualquier hidruro metïlico conocido en la tïcnica y dichos hidruros estïn comercializados. En determinadas realizaciones, el hidruro metïlico 40 es NaBH4 o LiAlH4. El nïmero de equivalentes molares del hidruro metïlico empleado en los mïtodos de la presente invenciïn puede variar desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10, por ejemplo, incluyendo nïmeros enteros y nïmeros no enteros. En determinadas realizaciones, el nïmero de equivalentes puede ser aproximadamente, como mïximo aproximadamente o al menos aproximadamente 1, 1, 5, 2, 2, 5, 3, 3, 5, 4, 4, 5, 5, 5, 5, 6, 6, 5, 7, 7, 5, 8, 8, 5, 9, 9, 5, 10 o superior o cualquier intervalo derivable del mismo. En realizaciones particulares, el

nïmero de equivalentes puede variar desde aproximadamente 2-5. En determinadas realizaciones, el hidruro metïlico es NaBH4 y el nïmero de equivalentes de NaBH4 varïa desde aproximadamente 2-5.

La reacciïn del compuesto de fïrmula (II) como se ha mencionado anteriormente se lleva a cabo en presencia de un disolvente aprïtico dipolar. Los disolventes aprïticos dipolares son bien conocidos en la tïcnica y estïn 50 comercializados. En determinadas realizaciones, el disolvente aprïtico dipolar se define ademïs como DMF, DMSO

o dimetil acetamida. En realizaciones particulares, el disolvente aprïtico dipolar es DMF. De acuerdo con la presente divulgaciïn, se pueden emplear disolventes tipo ïter, los cuales son bien conocidos y estïn comercializados. Dichos disolventes incluyen THF y 1, 2-dimetoxietano. Tambiïn se contemplan combinaciones de disolventes.

Los mïtodos de la presente invenciïn pueden comprender ademïs obtener un compuesto de fïrmula (II) . Los compuestos de fïrmula (II) se pueden producir sintïticamente. Por ejemplo, se puede adquirir GA3 y, a continuaciïn, esterificarla usando, por ejemplo, un haluro de alquilo (C≤8) , un haluro de arilo (C≤8) o un haluro de aralquilo (C≤8) o una versiïn sustituida de cualquiera de estos grupos, para producir un compuesto de fïrmula (III)

en la que R es alquilo (C≤8) , alquenilo (C≤8) , aralquilo (C≤8) o una versiïn sustituida de cualquiera de estos grupos. Como siguiente paso, se puede hacer reaccionar el compuesto de fïrmula (III) en presencia de un agente sulfonilante para producir un compuesto de fïrmula (II) . Los agentes sulfonilantes son bien conocidos en la tïcnica y ejemplos no limitativos incluyen cloruros de alquil (C≤8) sulfonilo y cloruros de aril (C≤8) sulfonilo (por ej., cloruro de tosilo, cloruro de bencenosulfonilo y cloruro de metanosulfonilo) .

En determinadas realizaciones, los mïtodos de la presente invenciïn pueden comprender ademïs aislar el compuesto de fïrmula (I) de la mezcla. Los mïtodos de aislamiento en este o en cualquier otro mïtodo descrito en la presente memoria son bien conocidos en la tïcnica e incluyen, por ejemplo, cristalizaciïn, cromatografïa en columna de gel de sïlice y HPLC. En determinadas realizaciones, el aislamiento se realiza usando cristalizaciïn.

Los mïtodos de la presente invenciïn pueden comprender ademïs eliminar el grupo R del compuesto de fïrmula (I) para producir... [Seguir leyendo]

1. Un mïtodo para preparar un compuesto de fïrmula (I)

en la que R es alquilo (C≤8) , alquenilo (C≤8) , aralquilo (C≤8) o una versiïn sustituida de cualquiera de estos grupos, comprendiendo el mïtodo la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fïrmula (II)

en la que R es como se ha definido anteriormente y R1 es un alquil (C≤8) sulfonato, un aril (C≤8) sulfonato o una versiïn sustituida de cualquiera de estos grupos, en presencia de un hidruro metïlico y un disolvente aprïtico dipolar para producir una mezcla que comprende el

compuesto de fïrmula (I) .

2. El mïtodo de la reivindicaciïn 1, comprendiendo el mïtodo ademïs la etapa de eliminar el grupo R del compuesto de fïrmula (I) para producir GA5.

3. El mïtodo de la reivindicaciïn 2, en el que el compuesto de fïrmula (I) es la especie predominante en la mezcla de la etapa (a) .

4. El mïtodo de las reivindicaciones 1 o 2, en el que el disolvente aprïtico dipolar es DMF, DMSO o dimetil

acetamida. 25

5. El mïtodo de las reivindicaciones 1 o 2, en el que el hidruro metïlico es NaBH4 o LiAlH4.

6. El mïtodo de las reivindicaciones 1 o 2, comprendiendo el mïtodo ademïs la etapa de aislar el compuesto de

fïrmula (I) de la mezcla. 30

7. El mïtodo de la reivindicaciïn 6, en el que la etapa de aislar el compuesto de fïrmula (I) de la mezcla se realiza despuïs o antes de eliminar R del compuesto de fïrmula (I) .

8. El mïtodo de las reivindicaciones 1 o 2, en el que el nïmero de equivalentes molares del hidruro metïlico varïa

desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10, en particular en el que el hidruro metïlico es NaBH4 y el nïmero de equivalentes molares de NaBH4 varïa desde aproximadamente 2 hasta 5.

9. El mïtodo de las reivindicaciones 1 o 2, en el que la mezcla que comprende el compuesto de fïrmula (I)

comprende ademïs un compuesto de fïrmula (IV) : 40

en la que R es como se define para el compuesto de fïrmula (I) y en el que la relaciïn entre el compuesto de fïrmula (I) y el compuesto de fïrmula (IV) es mayor de 1:1, en particular en el que esa relaciïn es mayor de aproximadamente 4:1, mayor de aproximadamente 7:1 o aproximadamente 20:1; o en el que el mïtodo es el mïtodo de la reivindicaciïn 3 y la relaciïn entre el compuesto de fïrmula (I) y el compuesto de fïrmula (IV) varïa desde aproximadamente 1:1 hasta aproximadamente 20:1.

10. El mïtodo de las reivindicaciones 1 o 2, en el que R es alquilo (C≤8) , en particular en el que R es metilo.

11. El mïtodo de las reivindicaciones 1 o 2, en el que R1 es un arilo (C≤8) sulfonato, en particular en el que R1 es

tosilato. 10

12. El mïtodo de las reivindicaciones 1 o 2, comprendiendo el mïtodo ademïs la etapa de obtener un compuesto de fïrmula (II) .

13. El mïtodo de la reivindicaciïn 12, en el que el compuesto de fïrmula (II) se obtiene haciendo reaccionar un 15 compuesto de fïrmula (III) :

en la que R es como se define para el compuesto de fïrmula (I) , en presencia de un agente sulfonilante. 20

14. El mïtodo de la reivindicaciïn 13, en el agente sulfonilante es un cloruro de alquil (C≤8) sulfonilo o un cloruro de aril (C≤8) sulfonilo.

15. El mïtodo de la reivindicaciïn 14, en el que el cloruro de alquil (C≤8) sulfonilo o el cloruro de aril (C≤8) sulfonilo es 25 cloruro de tosilo, cloruro de bencenosulfonilo o cloruro de metanosulfonilo.