Derivados de imidazol tetracíclicos sustituidos novedosos, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los comprenden y su uso como medicamento.
Compuesto según la fórmula general (I), **Fórmula**
las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables del mismo,
las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo y la forma de N-óxido del mismo, en la que:
m es 1;
n es 1;
a, b, c son independientemente un enlace sencillo o uno doble;
X es un radical alcanodiilo C1-5 bivalente en el que uno o más grupos -CH2- pueden estar opcionalmente sustituidos con -CO-, o -NR7- en el que R7 es alquilcarbonilo
Y es -CH2-, -CH2-CH2- o -CH≥CH-;
Z es N, en cuyo caso a es un doble enlace y b es un enlace sencillo, o es NR7 en cuyo caso a es un enlace sencillo y R7 se selecciona del grupo de alquilo, piridinilalquilo, fenilalquilo y pirazinilalquilo;
R1, R2 son independientemente hidrógeno, alquilo, bencilo, naftilmetilo, isoindolilo y fenilo;
-A-B- es independientemente un radical bivalente de fórmula
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2002/006576.
Solicitante: JANSSEN PHARMACEUTICA NV.
Nacionalidad solicitante: Bélgica.
Dirección: TURNHOUTSEWEG 30 2340 BEERSE BELGICA.
Inventor/es: FERNANDEZ-GADEA, FRANCISCO, JAVIER, ALCAZAR-VACA, MANUEL, JESUS, LEENAERTS, JOSEPH ELISABETH, JANSSENS, FRANS, EDUARD, GOMEZ-SANCHEZ,ANTONIO, VAN ROSSEM,KOENRAAD,ARTHUR, MARTINEZ-JIMENEZ,PEDRO, BARTOLOME-NEBREDA,JOSE MANUEL, VAN REEMPTS,JOS.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D471/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
- C07D487/04 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.
PDF original: ES-2475240_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Derivados de imidazol tetracïclicos sustituidos novedosos, procesos para su preparaciïn, composiciones farmacïuticas que los comprenden y su uso como medicamento La invenciïn se refiere a derivados de imidazol tetracïclicos sustituidos novedosos ïtiles para el tratamiento de presiïn intracraneal (PIC) elevada y/o isquemia secundaria, en particular provocada por lesiïn cerebral, mïs en particular provocada por lesiïn cerebral traumïtica (LCT) y no traumïtica, a procesos para su preparaciïn, a composiciones farmacïuticas que los comprenden y a su uso como medicamento.
La LCT es un problema significativo en païses desarrollados. En los EE.UU. cada aïo aproximadamente 500.000 lesiones en la cabeza son lo suficientemente graves como para requerir hospitalizaciïn. La mortalidad es alta y aproximadamente 80.000 de estos pacientes con LCT se enfrentan a una pïrdida debilitante de funcionalidad a lo largo de toda la vida, 5.000 desarrollan epilepsia y 2.000 viven en un estado vegetativo persistente. La LCT es la principal causa de muerte e incapacidad en adultos jïvenes hoy en dïa con un coste estimado en 1989 de mïs de 25 mil millones de $ al aïo.
El daïo irreversible primario tras traumatismo cerebral incluye hemorragia, contusiïn, necrosis neuronal y lesiïn axïnica difusa. Este daïo, junto con una posible depresiïn cardiovascular y respiratoria, puede inducir caracterïsticas secundarias agudas incluyendo edema (vasogïnico y/o celular) , hemorragia secundaria, alteraciones del volumen sanguïneo cerebral (VSC) , autorregulaciïn alterada del flujo sanguïneo cerebral (FSC) e isquemia. El edema, la hemorragia y un aumento del VSC aumentarïn el volumen cerebral total y por consiguiente la presiïn intracraneal (PIC) . Esto puede conducir a su vez a progresiïn adicional de isquemia, infarto y, en casos graves, hernia del tronco encefïlico con una posible depresiïn respiratoria aguda y muerte. La terapia en LCT debe dirigirse por tanto a la interrupciïn de la cascada patolïgica y la reducciïn del volumen cerebral y la PIC. La prevenciïn de un aumento secundario potencialmente mortal en la PIC, que se produce a menudo por ejemplo en el periodo posterior a la fase aguda tras traumatismo o tras reanimaciïn cardiaca, tambiïn es un objetivo para el tratamiento farmacolïgico.
En la actualidad, las herramientas clïnicas para la reducciïn de la PIC son limitadas. Los programas de tratamiento convencionales incluyen drenaje quirïrgico de los ventrïculos, control de la tensiïn arterial, infusiïn de manitol, hiperventilaciïn y terapia con barbitïricos a altas dosis. Los efectos secundarios de los tratamientos no quirïrgicos incluyen isquemia cerebral, efectos de rebote sobre la PIC y un aumento del riesgo de contraer infecciones bacterianas y septicemia. Ademïs, se han sometido a prueba diversos compuestos con diferentes mecanismos de acciïn (por ejemplo, antagonismo de la bradicinina, antagonismo del calcio, inhibiciïn del estrïs oxidativo, bloqueo de los receptores de glutamato y contra la epilepsia) en ensayos clïnicos de fase II y III o estïn todavïa en investigaciïn (centrïndose en el desenlace, no en la PIC) . Hasta la fecha, no se ha aprobado ningïn compuesto para el tratamiento agudo de la presiïn intracraneal (K.K. Jain, Capïtulo 4: Neuroprotection in Acute Trauma, ‘Neuroprotection in CNS Disorders: Commercial Opportunities’. A Jain PharmaBiotech Report: 65-73, 2000) . Obviamente, existe la necesidad de terapias y/o productos farmacïuticos para el tratamiento de presiïn intracraneal (PIC) elevada y/o isquemia secundaria, en particular provocada por lesiïn cerebral, mïs en particular provocada por lesiïn cerebral traumïtica (LCT) .
El propïsito de la presente invenciïn es proporcionar derivados de imidazol tetracïclicos sustituidos novedosos que tienen la propiedad de reducir de manera aguda una presiïn intracraneal (PIC) elevada de manera crïtica y prevenir de ese modo, por ejemplo, isquemia secundaria provocada por lesiïn cerebral.
El documento WO 88/05306 (The General Hospital Corporation) da a conocer el tratamiento de disfunciones del volumen de lïquido craneal tales como edema, hidrocefalia o glaucoma en un individuo con compuestos que son interactivos con los receptores de atriopeptina, o sus activadores de guanilato ciclasa que contienen nitrïgeno, o compuestos que son inhibidores de fosfodiesterasas.
El documento WO 92/06981 (Schering Corporation) da a conocer derivados de imidazobenzoazepina e imidazopiridoazepina tricïclicos sustituidos que tienen actividad antialïrgica y/o antiinflamatoria; los compuestos presentan propiedades antagonistas de PAF y son ïtiles para tratar enfermedades cuando PAF es un factor en la enfermedad, tal como por ejemplo edema.
El documento WO 92/22551 (Janssen Pharmaceutica) da a conocer derivados de imidazo-[2, 1-b][3]benzoazepina tricïclicos sustituidos que tienen una actividad antialïrgica/antihistamïnica favorable.
El documento WO 92/22553 (Janssen Pharmaceutica) da a conocer derivados de imidazo[1, 2-a] (pirrolo, tieno o furano) [3, 2-d]azepina tricïclicos sustituidos que tienen una actividad antialïrgica/antihistamïnica favorable.
El documento WO 94/13671 (Janssen Pharmaceutica) da a conocer derivados de triazolobenzoazepina tricïclicos sustituidos que tienen actividad antialïrgica/antihistamïnica.
El documento WO 94/13680 (Janssen Pharmaceutica) da a conocer derivados de imidazo[1, 2-a] (pirrolo, tieno o furano) [3, 2-d]azepina tricïclicos sustituidos que tienen una actividad antialïrgica/antihistamïnica favorable.
El documento WO 94/13681 (Janssen Pharmaceutica) da a conocer derivados de triazolo (pirrolo, tieno o 5 furano) azepina tricïclicos sustituidos que tienen actividad antialïrgica/antihistamïnica.
El documento WO 95/02600 (Janssen Pharmaceutica) da a conocer imidazoazepinas tricïclicas sustituidas con propiedades antialïrgicas favorables.
El documento WO 97/24356 (Janssen Pharmaceutica) da a conocer derivados de 1- (1, 2-piperidinil disustituido) 4 (imidazol condensado) -piperidina para su uso como antagonistas de la sustancia P.
El documento WO 97/34897 (Janssen Pharmaceutica) da a conocer derivados de imidazol condensados tricïclicos sustituidos como moduladores de la resistencia a mïltiples fïrmacos.
El documento WO 99/13871 ( (Janssen Pharmaceutica) derivados de imidazol condensados para mejorar la biodisponibilidad oral de agentes farmacïuticos.
Eur. J. Med. Chem., vol. 32, p. 687 (1997) analiza nuevas vïas de investigaciïn en isquemia cardiaca y proporciona 20 una lista no exhaustiva de estructuras en investigaciïn que incluyen algunos inhibidores de PDE.
Ninguna de las publicaciones anteriores da a conocer los compuestos segïn la presente invenciïn y su uso para disminuir de manera aguda una presiïn intracraneal (PIC) elevada de manera crïtica.
La presente invenciïn se refiere a derivados de imidazol tetracïclicos sustituidos novedosos segïn la fïrmula general (I)
las sales de adiciïn de ïcido o base farmacïuticamente aceptables de los mismos, las formas estereoquïmicamente isomïricas de los mismos y la forma de N-ïxido de los mismos, en la que: m es 1; 35 n es 1; a, b, c son independientemente un enlace sencillo o uno doble; X es un radical alcanodiilo C1-5 bivalente en el que uno o mïs grupos -CH2- pueden estar opcionalmente sustituidos 40 con -CO- o -NR7-; en el que R7 es alquilcarbonilo Y es -CH2-, -CH2-CH2- o -CH=CH-; Z es N, en cuyo caso a es un doble enlace y b es un enlace sencillo, o es NR7 en cuyo caso a es un enlace sencillo y 45 R7 se selecciona del grupo de alquilo, piridinilalquilo, fenilalquilo y pirazinilalquilo; R1, R2 son independientemente hidrïgeno, alquilo, bencilo, naftilmetilo, isoindolilo y fenilo; -A-B- es independientemente un radical bivalente de fïrmula 50 -CR8=CR8-E- (a-2) ; ï -CR8=CR8-CR8=CR8- (a-3) ;
en las que R8 es hidrïgeno; E es un radical bivalente de fïrmula -S- o -NR7- en la que R7 es alquilo;
- C-D- es independientemente un radical bivalente de fïrmula
-CR8=CR8-CR8=CR8- (b-1) ;
ï
-N=CR8-CR8=CR8- (b-2) ;
en las que R es hidrïgeno; 5 R3 es alquilo u oxo;
R4 es amino, alquilamino, piridinilalquilamino, fenilcarbonilamino, alquilaminocarbonilamino o alquiloxialquilamino;
R5 es alquilo; o R4 y R5 pueden formar juntos un radical de fïrmula - M-CR9=CR10- (c-1) ;
-CR10=CR9-M- (c-2) ;
- M-CR8R8-CR8R8- (c-3) ;
-NR7-N=CR8- (c-6) ;
-CR8=CR8-CR8=CR8- (c-7) ;
- M-CR8R8-CR8R8-CR8R8- (c-9) ;
-NR7-N=CR8-CR8R8- (c-11) ;
=N-CR9=CR10- (c-12) ;
en las que R7 es alquilo, bencilo, piridinilalquilo, alquiloxialquilo,... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Compuesto segïn la fïrmula general (I) ,
las sales de adiciïn de ïcido o base farmacïuticamente aceptables del mismo, las formas estereoquïmicamente isomïricas del mismo y la forma de N-ïxido del mismo, en la que:
m es 1;
n es 1;
a, b, c son independientemente un enlace sencillo o uno doble;
X es un radical alcanodiilo C1-5 bivalente en el que uno o mïs grupos -CH2- pueden estar opcionalmente sustituidos con -CO-, o -NR7- en el que R7 es alquilcarbonilo Y es -CH2-, -CH2-CH2- o -CH=CH-;
Z es N, en cuyo caso a es un doble enlace y b es un enlace sencillo, o es NR7 en cuyo caso a es un enlace sencillo y R7 se selecciona del grupo de alquilo, piridinilalquilo, fenilalquilo y pirazinilalquilo;
R1, R2 son independientemente hidrïgeno, alquilo, bencilo, naftilmetilo, isoindolilo y fenilo.
25. A-B- es independientemente un radical bivalente de fïrmula - CR8=CR8-E- (a-2) ; ï -CR8=CR8-CR8=CR8- (a-3) ;
en las que R8 es hidrïgeno; E es un radical bivalente de fïrmula -S- o -NR7- en el que R7 es alquilo.
30. C-D- es independientemente un radical bivalente de fïrmula - CR8=CR8-CR8=CR8- (b-1) ; ï -N=CR8-CR8=CR8- (b-2) ;
en las que R8 es hidrïgeno; 35 R3 es alquilo u oxo;
R4 es amino, alquilamino, piridinilalquilamino, fenilcarbonilamino, alquilaminocarbonilamino o alquiloxialquilamino;
R5 es alquilo; o R4 y R5 pueden formar juntos un radical de fïrmula - M-CR9=CR10- (c-1) ; -CR10=CR9-M- (c-2) ; -M-CR8R8-CR8R8- (c-3) ;
-NR7-N=CR8- (c-6) ;
-CR8=CR8-CR8=CR8- (c-7) ;
- M-CR8R8-CR8R8-CR8R8- (c-9) ;
-NR7-N=CR8-CR8R8- (c-11) ;
=N-CR9=CR10- (c-12) ;
en las que R7 es alquilo, bencilo, piridinilalquilo, alquiloxialquilo, pirazinilalquilo, alquiloxialquiloxialquilo, mono- o dialquilaminoalquilo, alquiloxicarbonilalquilo, hidroxialquilo, isoindol-1, 3-dionilo, aminocarbonilalquilo, hidroxialquiloxialquilo, alquilcarboniloxialquiloxialquilo, aminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo o alquiloxialquilo; R8
es hidrïgeno, alquilo, halo o haloalquilo; R9, R10 son independientemente hidrïgeno, alquilo, halo o haloalquilo; o R9 y R10 pueden formar juntos un radical de fïrmula -CR8=CR8-CR8=CR8- en la que R8 es hidrïgeno; y M es un radical bivalente de fïrmula -O-, -S- o -NR7-, en la que R7 es alquilo.
2. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1, caracterizado porque el compuesto es 3-[2-[4- (11, 12-dihidro-6H
bencimidazo[2, 1-b][3]benzoazepin-6-il) -2- (fenilmetil) -1-piperidinil]etil]-2, 10-dimetil-pirimido[1, 2-a]bencimidazol4 (10H) -ona, las sales de adiciïn de ïcido o base farmacïuticamente aceptables de la misma, las formas estereoquïmicamente isomïricas de la misma y la forma de N-ïxido de la misma.
3. Sal de adiciïn de ïcido segïn la reivindicaciïn 2, caracterizada porque el compuesto es 3-[2-[4- (11, 12-dihidro-6H
bencimidazo[2, 1-b][3]benzoazepin-6-il) -2- (fenilmetil) -1-piperidinil]etil]-2, 10-dimetil-pirimido[1, 2-a]bencimidazol4 (10H) -onaï (E) -2-butenodioato (2:3) hidratado (1:1) y formas estereoisomïricas del mismo.
4. Compuesto segïn cualquiera de las reivindicaciones 2 y 3, caracterizado porque el compuesto es el enantiïmero (A) [ (2e, 41) (A) ], el enantiïmero (B)
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