Dispositivo médico implantable con revestimiento de suministro de fármacos de poliéster de erosión superficial.

Un dispositivo médico implantable, que comprende:

una capa de polímero que comprende un polímero biodegradable biocompatible en donde la capa de polímeroestá dispuesta sobre una superficie del dispositivo médico en una razón de superficie a volumen de 100 mm-1 a1000 mm-1;

y,

un agente terapéutico dispersado en la capa de polímero en una razón en peso/peso de fármaco/polímero de1:5 a 5:1;

en donde el polímero biodegradable biocompatible es un polímero de erosión masiva.

Dispositivo médico implantable con revestimiento de suministro de fármacos de poliéster de erosiónsuperficial

Campo Esta invención se refiere al campo de la química de polímeros, la química médica, la ciencia de materiales y los dispositivos médicos.

Antecedentes La discusión que sigue está destinada únicamente como información antecedente para ayudar a la comprensión de esta invención; nada en esta sección pretende ser, ni debe ser interpretado como, técnica anterior a la invención.

A principios de 1980, la utilidad de los dispositivos médicos implantables, que habían estado en uso por la comunidad médica durante aproximadamente 30 años, se amplió para incluir el suministro localizado de fármacos. Se encontró que los dispositivos implantables podrían fabricarse con fármacos incorporados directamente a su estructura o, más comúnmente, incorporados en un revestimiento adherido a una superficie del dispositivo. En cualquiera de los casos, el fármaco era protegido del entorno hasta que el dispositivo era suministrado a y liberado en el lugar de tratamiento. Las ventajas del suministro localizado de fármacos son manifiestas.

El suministro específico del sitio permite la creación de una alta concentración local de un fármaco con una exposición sistémica de bajo nivel concomitante y un menor potencial de efectos secundarios no deseables. Así, por ejemplo, se pueden evitar las complicaciones hemorrágicas que pueden acompañar a la administración sistémica de un agente antitrombótico. Asimismo, la toxicidad penetrante de los antineoplásicos a todas las células vivas se puede centrar en las células malignas sólo mediante el suministro del fármaco a o en un tumor. El suministro local también permite el uso de fármacos que, por una razón u otra, no son susceptibles de suministro por otros medios. Esto incluye fármacos que, por ejemplo, son susceptibles a la degradación bajo condiciones fisiológicas y por lo tanto serían biodegradables antes de llegar al sitio de tratamiento si se administraran sistémicamente y fármacos que son sustancialmente insolubles en solución fisiológica, que es principalmente acuosa, de manera que precipitan y se inmovilizan casi inmediatamente después de la administración.

Por supuesto, la capacidad de utilizar menos de un fármaco utilizando el suministro localizado también puede constituir un beneficio económico sustancial.

Una técnica para la distribución localizada de fármacos implica la dispersión del fármaco en un vehículo polimérico para crear un "reservorio de fármaco" desde el cual se puede suministrar el fármaco una vez situado en un sitio de tratamiento. Un polímero reservorio de fármaco debe ser biocompatible, es decir, su estado como se sintetiza intacto, y sus productos de degradación, si se descompone en cualquier grado sustancial, no deben ser, o al menos deberían ser mínimamente, tóxicos o de otra manera perjudiciales para el tejido vivo. Además, el polímero o sus productos de degradación no deberían, o de nuevo deberían causar al menos mínimamente y/o controlablemente, una reacción inmunológica en el tejido vivo.

Un área de investigación actual con respecto a la administración localizada de fármacos es el control de un perfil de liberación de fármacos. Las propiedades físicas y químicas del polímero empleado como reservorio de fármaco en gran parte controlan el perfil de liberación de un fármaco disperso en él. Por ejemplo, si el polímero reservorio de fármaco es duradero, es decir, si es estable en un entorno fisiológico y no se biodegrada en un grado sustancial, el mecanismo predominante por el que un fármaco escapará del reservorio es mediante la simple difusión pasiva desde el polímero matriz, con o sin dilatación anterior del polímero debido a la exposición a los fluidos corporales. El perfil de liberación de fármaco logrado por difusión pasiva no puede, sin embargo, ser óptimo. Condiciones tales como si el polímero reservorio está entrecruzado; y si es así la estructura de la matriz entrecruzada, en particular, el tamaño de los poros y la tortuosidad de la ruta que el fármaco debe tomar para llegar a la superficie del polímero; afectarán el perfil de liberación. Las dimensiones físicas del propio fármaco, así como la geometría del dispositivo implantable y la geometría de la capa de reservorio, también tendrán un impacto en el perfil de liberación. Por ejemplo, la liberación desde una fina capa de polímero recubierto sobre un dispositivo puede diferir sustancialmente de la liberación desde microesferas o nanoesferas adheridas a la superficie del dispositivo. El espesor o, en el caso de una esfera, el diámetro medio, del reservorio también afectarán a la liberación del fármaco.

Una alternativa al uso de polímeros duraderos como reservorio de fármaco es el uso de polímeros biodegradables. Si bien una serie de parámetros tales como el peso molecular, la distribución de peso molecular, la historia de esterilización, la forma, el recocido, las condiciones de procesamiento, la presencia de grupos iónicos, la estructura configuracional, etc., contribuyen a la determinación de características de degradación de polímeros, un factor principal que determina la biodegradabilidad es composición química. Es decir, los polímeros biodegradables tienen grupos conectores funcionales que unen los monómeros entre sí que se seleccionan de manera que sean susceptibles a la biodegradación in vivo. La degradación es a menudo catalizada por enzima; pero también puede verse afectada por otros factores fisiológicos tales como el pH. Los polímeros biodegradables se pueden dividir en dos tipos generales, de erosión superficial y de erosión masiva.

Los polímeros de erosión superficial tienden a ser hidrófobos, haciendo que la pérdida de masa en la superficie del polímero sea mayor que la pérdida de masa causada por la entrada de agua en la masa de polímero. La erosión de la superficie generalmente se produce a una velocidad controlada, predecible. Por lo tanto, un fármaco contenido dentro de la matriz de polímero se libera a una velocidad constante a medida que progresa la erosión, siempre que el área de superficie expuesta del polímero no cambie. Polímeros de erosión superficial incluyen polianhídridos, poliortoésteres, y policetales. Con la excepción de los policetales, los productos de degradación de estos polímeros incluyen ácidos. Dado que esta degradación puede ser catalizada por ácido también se puede producir una autocatálisis catalizada por enzima.

La autocatálisis se produce cuando los productos de degradación de los propios polímeros son capaces de catalizar la degradación adicional del polímero. La subsiguiente acumulación de más y más catalizador causa una velocidad creciente de degradación. En el caso de polímeros de erosión superficial, sin embargo, el fenómeno no se produce por lo general debido a que los productos de degradación ácida se eliminan rápidamente de la superficie del polímero y no están presentes a concentración suficientemente alta para autocatalizar sustancialmente una degradación adicional.

Los productos de degradación de polímeros de erosión superficial, como cualquier polímero destinado a uso in vivo, deben ser biocompatibles. Aunque se conocen una serie de tales polímeros; y han encontrado uso en dispositivos médicos implantables utilizados para la liberación de fármaco controlada de agentes terapéuticos, en general, sus productos de degradación son rara vez totalmente inocuos y su uso debe ser controlado cuidadosamente en general.

Por otro lado, las polilactidas, los poliglicólidos y sus copolímeros son en gran medida inocuos in vivo. Se han utilizado in vivo a lo largo de más de 20 años comenzando con las suturas biodegradables. Su popularidad deriva del hecho de que sus productos de degradación, ácido láctico y ácido glicólico, son compuestos de origen natural que, tras la formación in vivo, son capaces de entrar en el ciclo de Krebs y, posteriormente, convertirse en dióxido de carbono y agua. Por lo tanto, estos polímeros y sus productos de degradación ponen poca o ninguna tensión adicional sobre el estado fisiológico menudo ya comprometido del paciente. Las polilactidas y los poliglicólidos son, sin embargo, polímeros de erosión masiva.

Los polímeros biodegradables de erosión masiva tienden a ser hidrófilos, es decir, compatibles con agua. Estos polímeros compatibles con agua absorben agua y junto con ella las enzimas y otros componentes causantes de biodegradación de un sistema fisiológico. Los componentes absorbidos causan la degradación interna del polímero a una velocidad que compite con la velocidad de erosión de la superficie.... [Seguir leyendo]

1. Un dispositivo médico implantable, que comprende: una capa de polímero que comprende un polímero biodegradable biocompatible en donde la capa de polímero está dispuesta sobre una superficie del dispositivo médico en una razón de superficie a volumen de 100 mm-1 a 1000 mm-1;y, un agente terapéutico dispersado en la capa de polímero en una razón en peso/peso de fármaco/polímero de 1:5 a 5:1; en donde el polímero biodegradable biocompatible es un polímero de erosión masiva.

2. El dispositivo de la reivindicación 1, en donde la superficie es una superficie exterior y, opcionalmente, toda o parte de una superficie del borde.

3. El dispositivo de la reivindicación 1, en donde la superficie es una superficie luminal y opcionalmente toda o parte de una superficie del borde.

4. El dispositivo médico implantable de la reivindicación 1, en donde la capa de polímero tiene una razón de área de superficie a volumen de 100 mm-1 a 500 mm-1.

5. El dispositivo médico implantable de la reivindicación 1, en donde la capa de polímero tiene una razón de área de superficie a volumen de 100 mm-1 a 250 mm-1.

6. El dispositivo médico implantable de la reivindicación 1, en donde la relación peso/peso de fármaco/polímero es de 1:2-2:1.

7. El dispositivo médico implantable de la reivindicación 1, en donde la razón en peso/peso de fármaco/polímero es de 1:1.

8. El dispositivo médico implantable de la reivindicación 1, en donde el polímero biodegradable biocompatible se selecciona del grupo que consiste en poli (L-lactida) , poli (D-lactida) , poli (D, L-lactida) , poli (meso-lactida) , poliglicólido, poli (L-lactida-co-D, L-lactida) , poli (L-lactida-co-glicólido) , poli (D-lactida-co-glicólido) , poli (D, L-lactida-co-glicólido) , poli (meso-lactida-co-glicólido) , poli (caprolactona) , poli (hidroxivalerato) , poli (hidroxibutirato) , poli (esteramida) , y poli (etilenglicol-co-tereftalato de butileno) (POLYACTIVE®) .

9. El dispositivo médico implantable de la reivindicación 1 o 8, en donde el polímero biocompatible y biodegradable tiene un peso molecular de 20 a 600 kDaltons.

10. El dispositivo médico implantable de la reivindicación 1 o 8, en donde el polímero biocompatible y biodegradable tiene un peso molecular de 40 a 200 kDaltons.

11. El dispositivo médico implantable de la reivindicación 1 o 8, en donde el polímero biocompatible y biodegradable tiene un peso molecular de 50 a 100 kDaltons.

12. El dispositivo médico implantable de la reivindicación 1, en donde el polímero biodegradable biocompatible es sustancialmente amorfo.

13. El dispositivo médico implantable de la reivindicación 12, en donde el polímero biodegradable biocompatible se selecciona del grupo que consiste en poli (D, L-lactida) , poli (meso-lactida) , poli (L-lactida-co-D, L-lactida) , poli (L-lactidaco-glicólido) , poli (D, L-lactida-co-glicólido) , poli (D-lactida-co-glicólido) y poli (meso-lactida-co-glicólido) .

14. El dispositivo médico implantable de la reivindicación 1, en donde el agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste de actinomicina D, paclitaxel, docetaxel, metotrexato, azatioprina, vincristina, vinblastina, fluorouracilo, hidrocloruro de doxorrubicina, mitomicina, heparina sódica, heparinas de bajo peso molecular, heparinoides, derivados de heparina que tienen contraiones hidrófobos, hirudina, argatrobano, forskolina, vapiprost, prostaciclina, dextrano, D-Phe-Pro-Arg-clorometilcetona, dipiridamol, anticuerpo antagonista de receptores de glucoproteína IIb/IIIa de la membrana plaquetaria, hirudina recombinante, y trombina, angiopeptina, captopril, cilazapril, lisinopril, nifedipina, colchicina, agonistas del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) , aceite de pescado (ácidos grasos ω3) , antagonistas de histamina, lovastatina, anticuerpos monoclonales, nitroprusiato, inhibidores de fosfodiesterasa, inhibidores de prostaglandina, suramina, bloqueadores de serotonina, esteroides, inhibidores de tioproteasa, triazolopirimidina, óxido nítrico, permirolast potásico, interferón alfa, células epiteliales manipuladas genéticamente, rapamicina, everolimus, dexametasona y 17-alilamino-17-desmetoxigeldanamicina.

15. El dispositivo médico implantable de la reivindicación 1, en donde el agente terapéutico es un agente antiproliferativo.

16. El dispositivo médico implantable de la reivindicación 15, en donde el agente terapéutico es everolimus.

17. El dispositivo médico implantable de la reivindicación 15, en donde el agente terapéutico es 17-alilamino-17

desmetoxigeldanamicina. 5

18. El dispositivo médico implantable de la reivindicación 1, que comprende adicionalmente una capa de imprimación aplicada sobre la superficie del dispositivo entre la superficie y la capa de polímero.

19. El dispositivo médico implantable de la reivindicación 18, en donde la capa de imprimación comprende un

polímero seleccionado del grupo que consiste en poli (monocloro-paraxilileno) (PARYLENE C®) , poliacrilato, polimetacrilato, poli (D, L-lactida) , poli (L-lactida) , poli (L-lactida-co-glicólido) , poli (meso-lactida) , poli (meso-lactida-coglicólido) , poli (D, L-lactida-co-glicólido) , poli (caprolactona) , poli (hidroxivalerato) , poli (hidroxibutirato) y poli (etilenglicolco-tereftalato de butileno) (POLIACTIVE®) .

20. El dispositivo médico implantable de la reivindicación 19, en donde la capa de imprimación comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste en poli (metacrilato de n-butilo) y PARYLENE C®.