Diaril ureas 1,3-sustituidas como moduladores de la actividad quinasa.

Al menos una entidad química seleccionada de entre compuestos de Fórmula 1**Fórmula**

y sales farmacéuticamente aceptables,

solvatos, formas cristalinas, y mezclas de los mismos, en la que

A está seleccionado de entre O y S;

B y D están seleccionados de entre CH y N, siempre que al menos uno de B y D sea CH;

R representa 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre hidroxi, nitro, ciano, amino opcionalmente sustituido, aminocarbonilo, halo, carboxi, acilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido;

R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido;

W es heteroarilo opcionalmente sustituido;

Z1 es -CR5R6-, en el que cada R5 y R6 está seleccionado independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido y halo;

m está seleccionado de entre 0, 1 y 2;

Z2 es -CR7R8-, en el que cada R7 y R8 está seleccionado independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido y halo;

n está seleccionado de entre 0, 1 y 2;

R2 es arilo opcionalmente sustituido;

cada uno de R3 y R4 está seleccionado independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido, y en el que "alquilo" se refiere a cadena lineal y cadena ramificada que tiene el número indicado de átomos de carbono; "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo que tienen de uno a cuatro carbonos;

"alquenilo" se refiere a un grupo alquilo insaturado de cadena lineal o ramificada que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alqueno precursor.

Diaril ureas 1, 3-sustituidas como moduladores de la actividad quinasa La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional de EE.UU. Nº 60/643.856, presentada el 14 de enero de 2005, y la solicitud provisional de EE.UU. Nº 60/733.116, presentada el 2 de noviembre de 2005.

En el presente documento se proporcionan determinadas ureas sustituidas y compuestos relacionados, composiciones que comprenden tales compuestos y su uso.

Las proteínas quinasas, la mayor familia de enzimas humanas, abarcan más de 500 proteínas. Las quinasas juegan un papel clave en la angiogénesis. La angiogénesis, la formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de los preexistentes, juega un papel importante en muchas situaciones patológicas, incluido el cáncer, la inflamación crónica, la retinopatía diabética, la psoriasis, la artritis reumatoide y la degeneración macular. El tratamiento antiangiogénico representa un enfoque potencialmente importante para el tratamiento de tumores sólidos y otras enfermedades asociadas con la vascularización desregulada.

El proceso de angiogénesis es complejo y requiere la acción concertada de múltiples mediadores angiogénicos, así como la participación de diferentes tipos de células. Se han identificado mediadores clave de la angiogénesis, incluidos VEGF, FGF y la angiopoyetina 1 y 2 (Ang1 y Ang2) que se unen a sus receptores afines (los VEGFR, FGFR y Tie1 y Tie2, respectivamente) expresados en las células endoteliales, así como el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) que se une a su receptor (PDGFRa) expresado en las células del estroma productoras de VEGF o su receptor (PDGFRº) expresado en los pericitos y las células del músculo liso. Estudios recientes indican que varios miembros de la familia de las efrinas y su familia de receptores Eph son también reguladores de la angiogénesis. Todos los receptores VEGFR, FGFR, Tie1, Tie2, PDGFR y Eph pertenecen a la superfamilia de receptores de proteínas tirosina quinasa (RTK) . Dadas las importantes funciones de estas RTK en la angiogénesis, su modulación sería farmacológicamente deseable para el tratamiento del cáncer y otras enfermedades asociadas con la vascularización desregulada.

Se proporciona al menos una entidad química seleccionada de entre compuestos de Fórmula 1

y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, formas cristalinas y mezclas de los mismos, en la que A está seleccionado de entre O y S; B y D están seleccionados de entre CH y N, siempre que al menos uno de B y D sea CH; R representa 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre hidroxi, nitro, ciano, amino opcionalmente sustituido, aminocarbonilo, halo, carboxi, acilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido; W es heteroarilo opcionalmente sustituido; Z1 es -CR5R6-, en el que cada R5 y R6 está seleccionado independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido y halo; m está seleccionado de entre 0, 1 y 2; Z2 es -CR7R8-, en el que cada R7 y R8 está seleccionado independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido y halo;

n está seleccionado de entre 0, 1 y 2; R2 es arilo opcionalmente sustituido; y cada uno de R3 y R4 está seleccionado independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.

En determinadas formas de realización, al menos una entidad química presenta una CI50 de 1 micromolar o menos en un ensayo convencional in vitro de la actividad quinasa de EphB4.

En determinadas formas de realización, al menos una entidad química presenta una CI50 de 1 micromolar o menos en un ensayo convencional in vitro de la actividad quinasa de c-Kit.

En determinadas formas de realización, al menos una entidad química presenta una CI50 de 1 micromolar o menos en un ensayo convencional in vitro de la actividad quinasa de VEGFR2.

En determinadas formas de realización, al menos una entidad química presenta una CI50 de 1 micromolar o menos en un ensayo convencional in vitro de la actividad quinasa de Tie2.

También se proporciona una composición farmacéutica, que comprende al menos una entidad química descrita en el presente documento, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable seleccionado de entre transportadores, adyuvantes y excipientes. También se proporciona una composición farmacéutica envasada, que comprende la composición farmacéutica en un recipiente, e instrucciones para utilizar la composición para tratar a un paciente que padece una enfermedad o un trastorno sensible a la modulación de la actividad quinasa de una o más tirosina quinasas.

También se describe un método para tratar a un paciente que tiene una enfermedad o un trastorno sensible a la modulación de la actividad quinasa que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos una entidad química descrita en el presente documento.

También se describe un método para tratar a una paciente hembra que tiene una afección o un trastorno reproductivo femenino que comprende administrar a la paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos una entidad química descrita en el presente documento o una composición farmacéutica descrita en el presente documento.

También se describe un método de modulación de la actividad quinasa de EphB4 que comprende poner en contacto células que expresan EphB4 con al menos una entidad química descrita en el presente documento en una cantidad suficiente para inhibir de forma detectable la actividad quinasa de EphB4 in vitro.

También se describe un método para modular la actividad quinasa de VEGFR2 que comprende poner en contacto células que expresan VEGFR2 con al menos una entidad química descrita en el presente documento en una cantidad suficiente para inhibir de forma detectable la actividad quinasa de VEGFR2 in vitro.

También se describe un método de modulación de la actividad quinasa de c-Kit que comprende poner en contacto células que expresan c-Kit con al menos una entidad química descrita en el presente documento en una cantidad suficiente para inhibir de forma detectable la actividad quinasa de c-Kit in vitro.

También se describe un método de modulación de la actividad quinasa de Tie2 que comprende poner en contacto células que expresan Tie2 con al menos una entidad química descrita en el presente documento en una cantidad suficiente para inhibir de forma detectable la actividad quinasa de Tie2 in vitro.

También se describe un método para modular una actividad de al menos una quinasa seleccionada de entre VEGFR2, EphB4, Tie2 y c-Kit, comprendiendo el método poner en contacto células que expresan al menos una quinasa seleccionada de entre VEGFR2, EphB4, Tie2 y c-Kit con al menos una entidad química descrita en el presente documento en una cantidad suficiente para inhibir de forma detectable la actividad de al menos una quinasa seleccionada de entre VEGFR2, EphB4, Tie2 y c-Kit in vitro.

También se describe el uso de al menos una entidad química descrita en el presente documento para fabricar un medicamento para tratar a un paciente que tiene una enfermedad o un trastorno sensible a la modulación de la actividad de al menos una quinasa seleccionada de entre la quinasa VEGFR2, EphB4, Tie2 y c-Kit.

Tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva, los siguientes términos y expresiones pretenden en general tener los significados que se indican más adelante, excepto en la medida en que el contexto en el que se utilizan indique lo contrario.

La Fórmula 1 incluye todas las subfórmulas de la misma. Por ejemplo, la Fórmula 1 incluye los compuestos de las Fórmulas 1 a 4.

Tal como se utiliza en el presente documento, cuando se produce cualquier variable más de una vez en una fórmula química, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cualquier otra aparición. De acuerdo con el significado habitual de "una" y "la" en las patentes, la referencia, por ejemplo, a "una" quinasa o "la" quinasa incluye una o más quinasas.

Un guion ("-") que no está entre dos letras o símbolos, se utiliza para indicar un punto de fijación para un sustituyente. Por ejemplo, -CONH2 está fijado a través del átomo de carbono.

Por "opcional" u "opcionalmente" se entiende que el evento o circunstancia descritos posteriormente pueden... [Seguir leyendo]

1. Al menos una entidad química seleccionada de entre compuestos de Fórmula 1

y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, formas cristalinas, y mezclas de los mismos, en la que A está seleccionado de entre O y S; B y D están seleccionados de entre CH y N, siempre que al menos uno de B y D sea CH; R representa 0 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre hidroxi, nitro, ciano, amino opcionalmente sustituido, aminocarbonilo, halo, carboxi, acilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; R1 es heteroarilo opcionalmente sustituido; W es heteroarilo opcionalmente sustituido; Z1 es -CR5R6-, en el que cada R5 y R6 está seleccionado independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido y halo; m está seleccionado de entre 0, 1 y 2; Z2 es -CR7R8-, en el que cada R7 y R8 está seleccionado independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido y halo; n está seleccionado de entre 0, 1 y 2; R2 es arilo opcionalmente sustituido; cada uno de R3 y R4 está seleccionado independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido, y en el que "alquilo" se refiere a cadena lineal y cadena ramificada que tiene el número indicado de átomos de carbono; "alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo que tienen de uno a cuatro carbonos; "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo insaturado de cadena lineal o ramificada que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alqueno precursor; "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo insaturado de cadena lineal o ramificada que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alquino precursor; "cicloalquilo" indica un anillo carbocíclico no aromático que tiene de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo, en el que el anillo puede ser saturado o tener uno o más dobles enlaces carbono-carbono; por "alcoxi" se entiende un grupo alquilo del número indicado de átomos de carbono fijados a través de un puente de oxígeno; "acilo" se refiere a los grupos (alquilo) -C (O) -; (cicloalquilo) -C (O) -; (arilo) -C (O) -; (heteroarilo) -C (O) - y (heterocicloalquilo) -C (O) -, en los que el grupo está fijado al precursor a través de la funcionalidad carbonilo; por “alcoxicarbonilo” se entiende un grupo de fórmula (alcoxi) (C=O) - fijado a través del carbono del carbonilo; por “amino” se entiende el grupo -NH2; el término “aminocarbonilo” se refiere al grupo -CONRbRc, en el que Rb está seleccionado de entre H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido, y Rc está seleccionado independientemente de entre hidrógeno y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido; o Rb y Rc conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicloalquilo que contiene nitrógeno de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido, que incluye opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos adicionales

seleccionados de entre O, N y S en el anillo heterocicloalquilo, en el que cada grupo sustituido está sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo C1-C4, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C1-C4-, heteroaril-alquilo C1-C4-, haloalquilo C1-C4, -alquilo OC1-C4, alquilfenilo OC1-C4, -alquilo C1-C4-OH, -haloalquilo OC1-C4, halo, -OH, -NH2, -alquilo C1-C4-NH2, -N (alquilo C1-C4) (alquilo C1-C4) , -NH (alquilo C1-C4) , -N (alquilo C1-C4) (alquilfenilo C1-C4) , NH (alquilfenilo C1-C4) , ciano, nitro, oxo (como sustituyente para cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo) , -CO2H, -C (O) alquilo OC1-C4, -CON (alquilo C1-C4) (alquilo C1-C4) , -CONH (alquilo C1-C4) , -CONH2, -NHC (O) (alquilo C1-C4) , -NHC (O) (fenilo) , -N (alquilo C1-C4) C (O) (alquilo C1-C4) , -N (alquilo C1-C4) C (O) (fenilo) , -C (O) alquilo C1-C4, -C (O) alquilfenilo C1-C4, -C (O) haloalquilo C1-C4, -OC (O) alquilo C1-C4, -SO2 (alquilo C1-C4) , -SO2 (fenilo) , -SO2 (haloalquilo C1-C4) , -SO2NH2, -SO2NH (alquilo C1-C4) , -SO2NH (fenilo) , NHSO2 (alquilo C1-C4) , -NHSO2 (fenilo) y -NHSO2 (haloalquilo C1-C4) ; el término “arilo” se refiere a:

anillos aromáticos carbocíclicos de 6 miembros, sistemas de anillos bicíclicos en los que al menos un anillo es carbocíclico y aromático, y sistemas de anillos tricíclicos en los que al menos un anillo es carbocíclico y aromático, y

arilo incluye anillos aromáticos carbocíclicos de 6 miembros condensados con un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que contiene 1 o más heteroátomos seleccionados de entre N, O, y S; el término “halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo; “heteroarilo” se refiere a:

anillos monocíclicos aromáticos de 5 a 7 miembros que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, siendo carbono los restantes átomos del anillo; y anillos heterocicloalquilo bicíclicos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados de entre N, O, y S, siendo carbono los restantes átomos del anillo y en los que al menos está presente un heteroátomo en un anillo aromático, y

“heteroarilo” incluye un anillo aromático heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, condensado con un anillo heterocicloalquilo o cicloalquilo de 5 a 7 miembros; “heteroarilo sustituido” incluye también sistemas de anillo sustituidos con uno o más sustituyentes óxido (-O-) ; por “heterocicloalquilo” se entiende un anillo único, no aromático, con 3 a 7 átomos en el anillo, que contiene al menos 2 átomos de carbono además de 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y nitrógeno, así como combinaciones que comprenden al menos uno de los heteroátomos anteriores, el anillo puede ser saturado o tener uno o más dobles enlaces carbono-carbono; “heterocicloalquilo sustituido” incluye también sistemas de anillo sustituidos con uno o más sustituyentes oxo (=O) u óxido (-O-) ; “heterocicloalquilo” también incluye sistemas de anillo bicíclicos en los que un anillo no aromático con 3 a 7 átomos en el anillo, contiene al menos 2 átomos de carbono además de 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y nitrógeno, así como combinaciones que comprenden al menos uno de los heteroátomos anteriores; y el otro anillo, con 3 a 7 átomos en el anillo, contiene opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y es no aromático; el término “sulfanilo” se refiere a los grupos: -S- (alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido) , -S- (arilo opcionalmente sustituido) , -S- (heteroarilo opcionalmente sustituido) y -S- (heterocicloalquilo opcionalmente sustituido) ; el término “sulfinilo” se refiere a los grupos: -S (O) - (alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido) , -S (O) - (arilo opcionalmente sustituido) , -S (O) - (heteroarilo opcionalmente sustituido) , -S (O) - (heterocicloalquilo opcionalmente sustituido) y -S (O) - (amino opcionalmente sustituido) ; el término “sulfonilo” se refiere a los grupos: -S (O2) - (alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido) , -S (O2) - (arilo opcionalmente sustituido) , -S (O2) - (heteroarilo opcionalmente sustituido) , -S (O2) - (heterocicloalquilo opcionalmente sustituido) , -S (O2) - (alcoxi opcionalmente sustituido) , -S (O2) - (ariloxi opcionalmente sustituido) , -S (O2) - (heteroariloxi opcionalmente sustituido) , -S (O2) - (heterocicliloxi opcionalmente sustituido) y -S (O2) - (amino opcionalmente sustituido) ; las expresiones alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo “sustituido", a menos que se definan expresamente de otro modo, se refieren respectivamente a alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo en los que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un sustituyente seleccionado independientemente de entre: -Ra, -ORb, -SRb, guanidina, guanidina en la que uno o más de los hidrógenos de la guanidina están reemplazados con un grupo alquilo inferior, NRbRc, halo, ciano, nitro, oxo (como sustituyente para cicloalquilo, heterocicloalquilo y heteroarilo) , -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb -SORa, -SO2Ra, SO2NRbRc- y -NRcSO2Ra, en el que Ra está seleccionado de entre alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; Rb está seleccionado de entre H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; y Rc está seleccionado independientemente de entre hidrógeno y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido; o Rb y Rc, y el nitrógeno al que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y en el que cada grupo opcionalmente sustituido no está sustituido o está sustituido independientemente con uno o más, tal como uno, dos o tres, sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo C1-C4, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C1-C4-, heteroaril-alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, -alquilo OC1-C4, alquilfenilo OC1-C4, -alquilo C1-C4-OH, -haloalquilo OC1-C4, halo, -OH, NH2, -alquilo C1-C4-NH2, -N (alquilo C1-C4) (alquilo C1-C4) , -NH (alquilo C1-C4) , -N (alquilo C1-C4) (alquilfenilo C1-C4) , -NH (alquilfenilo C1-C4) , ciano, nitro, oxo (como sustituyente para cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo) , -CO2H, -C (O) alquilo OC1-C4, -CON (alquilo C1-C4) (alquilo C1-C4) , -CONH (alquilo C1-C4) , -CONH2, -NHC (O) (alquilo C1-C4) , -NHC (O) (fenilo) , -N (alquilo C1-C4) C (O) (alquilo C1-C4) , -N (alquilo C1-C4) C (O) (fenilo) , -C (O) alquilo C1-C4, -C (O) alquilfenilo C1-C4, -C (O) haloalquilo C1-C4, -OC (O) alquilo C1-C4, -SO2 (alquilo C1-C4) , -SO2 (fenilo) , -SO2 (haloalquilo C1-C4) , -SO2NH2, -SO2NH (alquilo C1-C4) , -SO2NH (fenilo) , -NHSO2 (alquilo C1-C4) , -NHSO2 (fenilo) y -NHSO2 (haloalquilo C1-C4) ; la expresión “acilo sustituido” se refiere a los grupos (alquilo sustituido) -C (O) -; (cicloalquilo sustituido) -C (O) -; (arilo sustituido) -C (O) -; (heteroarilo sustituido) -C (O) - y (heterocicloalquilo sustituido) -C (O) -, en los que el grupo está fijado al precursor a través de la funcionalidad carbonilo y en los que alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo sustituido se refiere respectivamente a alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo en los que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un sustituyente seleccionado independientemente de entre: -Ra, -ORb, -SRb, guanidina, guanidina en la que uno o más de los hidrógenos de la guanidina están reemplazados con un grupo alquilo inferior, -NRbRc, halo, ciano, nitro, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc y -NRcSO2Ra, en el que Ra está seleccionado de entre alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; Rb está seleccionado de entre H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; y Rc está seleccionado independientemente de entre hidrógeno y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido; o Rb y Rc, y el nitrógeno al que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y en el que cada grupo opcionalmente sustituido no está sustituido o está sustituido independientemente con uno o más, tal como uno, dos o tres, sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo C1-C4, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C1-C4-, heteroaril-alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4-, -alquilo OC1-C4, alquilfenilo OC1-C4, -alquilo C1-C4-OH, haloalquilo -OC1-C4, halo, -OH, -NH2, -alquilo C1-C4-NH2, -N (alquilo C1-C4) (alquilo C1-C4) , -NH (alquilo C1-C4) , -N (alquilo C1-C4) (alquilfenilo C1-C4) , -NH (alquilfenilo C1-C4) , ciano, nitro, oxo (como sustituyente para cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo) , -CO2H, -C (O) alquilo OC1-C4, -CON (alquilo C1-C4) (alquilo C1-C4) , -CONH (alquilo C1-C4) , -CONH2, NHC (O) (alquilo C1-C4) , NHC (O) (fenilo) , -N (alquilo C1-C4) C (O) (alquilo C1-C4) , -N (alquilo C1-C4) C (O) (fenilo) , -C (O) alquilo C1-C4, -C (O) alquilfenilo C1-C4, -C (O) haloalquilo C1-C4, -OC (O) alquilo C1-C4, -SO2 (alquilo C1-C4) , -SO2 (fenilo) , -SO2 (haloalquilo C1-C4) , -SO2NH2, -SO2NH (alquilo C1-C4) , -SO2NH (fenilo) , -NHSO2 (alquilo C1-C4) , -NHSO2 (fenilo) y NHSO2 (haloalquilo C1-C4) ; la expresión “alcoxi sustituido” se refiere a alcoxi en el que el constituyente alquilo está sustituido (es decir, -O (alquilo sustituido) ) en el que “alquilo sustituido” se refiere a alquilo en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un sustituyente seleccionado independientemente de entre: -Ra, -ORb, -SRb, guanidina, guanidina en la que uno o más de los hidrógenos de la guanidina están reemplazados con un grupo alquilo inferior, NRbRc, halo, ciano, nitro, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc-, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc y NRcSO2Ra, en el que Ra está seleccionado de entre alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; Rb está seleccionado de entre H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; y Rc está seleccionado independientemente de entre hidrógeno y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido; o Rb y Rc, y el nitrógeno al que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y en el que cada grupo opcionalmente sustituido no está sustituido o está sustituido independientemente con uno o más, tal como uno, dos o tres, sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo C1-C4, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C1-C4-, heteroaril-alquilo C1-C4-, haloalquilo C1-C4-, alquilo OC1-C4, alquilfenilo -OC1-C4, -alquilo C1-C4-OH, haloalquilo -OC1-C4, halo, -OH, NH2, -alquilo C1-C4-NH2, -N (alquilo C1-C4) (alquilo C1-C4) , -NH (alquilo C1-C4) , -N (alquilo C1-C4) (alquilfenilo C1-C4) , -NH (alquilfenilo C1-C4) , ciano, nitro, oxo (como sustituyente para cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo) , -CO2H, -C (O) alquilo OC1-C4, -CON (alquilo C1-C4) (alquilo C1-C4) , -CONH (alquilo C1-C4) , -CONH2, -NHC (O) (alquilo C1-C4) , NHC (O) (fenilo) , -N (alquilo C1-C4) C (O) (alquilo C1-C4) , -N (alquilo C1-C4) C (O) (fenilo) , -C (O) alquilo C1-C4, -C (O) alquilfenilo C1-C4, -C (O) haloalquilo C1-C4, -OC (O) alquilo C1-C4, -SO2 (alquilo C1-C4) , -SO2 (fenilo) , -SO2 (haloalquilo C1-C4) , -SO2NH2, -SO2NH (alquilo C1-C4) , -SO2NH (fenilo) , -NHSO2 (alquilo C1-C4) , -NHSO2 (fenilo) y -NHSO2 (haloalquilo C1-C4) , un grupo alcoxi sustituido puede ser “polialcoxi” u -O- (alquileno opcionalmente sustituido) - (alcoxi opcionalmente sustituido) o un grupo alcoxi sustituido es hidroxialcoxi; la expresión “alcoxicarbonilo sustituido” se refiere al grupo (alquilo sustituido) -OC (O) - en el que el grupo está fijado al precursor a través de la funcionalidad carbonilo y en el que sustituido se refiere a alquilo en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un sustituyente seleccionado independientemente de entre: -Ra, -ORb, -SRb, guanidina, guanidina en la que uno o más de los hidrógenos de la guanidina están reemplazados con un grupo alquilo inferior, -NRbRc, halo, ciano, nitro, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, -NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, -NRcCORb-, SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc y -NRcSO2Ra, en el que Ra está seleccionado de entre alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; Rb está seleccionado de entre H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; y Rc está seleccionado independientemente de entre hidrógeno y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido; o Rb y Rc, y el nitrógeno al que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y en el que cada grupo opcionalmente sustituido no está sustituido o está sustituido independientemente con uno o más, tal como uno, dos o tres, sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo C1-C4, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C1-C4-, heteroaril-alquilo C1-C4-, haloalquilo C1-C4-, alquilo OC1-C4, -alquilfenilo OC1-C4, -alquilo C1-C4-OH, -haloalquilo OC1-C4, halo, -OH, NH2, -alquilo C1-C4-NH2, -N (alquilo C1-C4) (alquilo C1-C4) , -NH (alquilo C1-C4) , -N (alquilo C1-C4) (alquilfenilo C1-C4) , -NH (alquilfenilo C1-C4) , ciano, nitro, oxo (como sustituyente para cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo) , -CO2H, -C (O) alquilo OC1-C4, -CON (alquilo C1-C4) (alquilo C1-C4) , -CONH (alquilo C1-C4) , -CONH2, -NHC (O) (alquilo C1-C4) , NHC (O) (fenilo) , -N (alquilo C1-C4) C (O) (alquilo C1-C4) , -N (alquilo C1-C4) C (O) (fenilo) , -C (O) alquilo C1-C4, -C (O) alquilfenilo C1-C4, -C (O) haloalquilo C1-C4, -OC (O) alquilo C1-C4, -SO2 (alquilo C1-C4) , -SO2 (fenilo) , -SO2 (haloalquilo C1-C4) , -SO2NH2, -SO2H (alquilo C1-C4) , -SO2NH (fenilo) , -NHSO2 (alquilo C1-C4) , -NHSO2 (fenilo) y -NHSO2 (haloalquilo C1-C4) ; la expresión “amino sustituido” se refiere al grupo -NHRd o -NRdRe- en el que Rd está seleccionado de entre: hidroxi, alcoxi opcionalmente substituido, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, acilo opcionalmente sustituido, aminocarbonilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, sulfinilo y sulfonilo, y en el que Re está seleccionado de entre: alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, y en el que alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo sustituido se refiere respectivamente a alquilo, cicloalquilo, arilo, heterocicloalquilo y heteroarilo en los que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un sustituyente seleccionado independientemente de entre: -Ra, -ORb, -SRb, guanidina, guanidina en la que uno o más de los hidrógenos de la guanidina están reemplazados con un grupo alquilo inferior, NRbRc, halo, ciano, nitro, -CORb, -CO2Rb, -CONRbRc, -OCORb, -OCO2Ra, -OCONRbRc, -NRcCORb, NRcCO2Ra, -NRcCONRbRc, -CO2Rb, -CONRbRc, NRcCORb, -SORa, -SO2Ra, -SO2NRbRc y NRcSO2Ra, en el que Ra está seleccionado de entre alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; Rb está seleccionado de entre H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido; y Rc está seleccionado independientemente de entre hidrógeno y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido; o Rb y Rc, y el nitrógeno al que están fijados, forman un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido; y en el que cada grupo opcionalmente sustituido no está sustituido o está sustituido independientemente con uno o más, tal como uno, dos o tres, sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo C1-C4, arilo, heteroarilo, aril-alquilo C1-C4-, heteroaril-alquilo C1-C4-, haloalquilo C1-C4-, alquilo OC1-C4, alquilfenilo OC1-C4, -alquilo C1-C4-OH, -haloalquilo OC1-C4, halo, -OH, NH2, -alquilo C1-C4-NH2, -N (alquilo C1-C4) (alquilo C1-C4) , -NH (alquilo C1-C4) , -N (alquilo C1-C4) (alquilfenilo C1-C4) , -NH (alquilfenilo C1-C4) , ciano, nitro, oxo (como sustituyente para cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo) , -CO2H, -C (O) alquilo OC1-C4, -CON (alquilo C1-C4) (alquilo C1-C4) , -CONH (alquilo C1-C4) , -CONH2, -NHC (O) (alquilo C1-C4) , -NHC (O) (fenilo) , -N (alquilo C1-C4) C (O) (arilo C1-C4) , -N (alquilo C1-C4) C (O) (fenilo) , -C (O) alquilo C1-C4-, C (O) alquilfenilo C1-C4, -C (O) haloalquilo C1-C4, -OC (O) alquilo C1-C4, -SO2 (alquilo C1-C4) , -SO2 (fenilo) , -SO2 (haloalquilo C1-C4) , -SO2NH2, -SO2NH (alquilo C1-C4) , -SO2NH (fenilo) , -NHSO2 (alquilo C1-C4) , -NHSO2 (fenilo) y -NHSO2 (haloalquilo C1-C4) . La expresión “amino sustituido” se refiere también a los N-óxidos de los grupos -NHRd y NRdRd.

2. Al menos una entidad química según la reivindicación 1, en la que W está seleccionado de entre heteroarilo de 5 y 6 miembros en el que el anillo heteroarilo contiene al menos un nitrógeno y opcionalmente incluye uno, dos o tres heteroátomos adicionales, seleccionados de entre N, O, y S en el anillo.

3. Al menos una entidad química según la reivindicación 2, en la que W está seleccionado de entre piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, tienilo, furanilo, piridizinilo, triazolilo y pirrolilo.

4. Al menos una entidad química según la reivindicación 3, en la que W es 1H-imidazol-1, 2-diilo.

5. Al menos una entidad química según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el grupo que tiene la estructura:

está unido a la posición 3 del anillo en el que A es O.

6. Al menos una entidad química según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el grupo que tiene la estructura:

está unido a la posición 4 del anillo en el que A es O.

7. Al menos una entidad química según la reivindicación 1, en la que el compuesto de Fórmula 1 está seleccionado de entre compuestos de Fórmula 2

en la que X e Y están seleccionados independientemente de entre CH y N.

8. Al menos una entidad química según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que R1 está seleccionado de entre piridinilo, y piridinilo sustituido seleccionado de entre piridinilos mono, di y trisustituidos en los que los sustituyentes en el

piridinilo sustituido están seleccionados independientemente de entre hidroxi, nitro, ciano, amino opcionalmente sustituido, aminocarbonilo, halo, carboxi, acilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido.

9. Al menos una entidad química según la reivindicación 8 en la que R1 es piridin-4-ilo.

10. Al menos una entidad química según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que n es 1 y al menos uno de R7 y R8 es hidrógeno.

11. Al menos una entidad química según la reivindicación 10, en la que R7 y R8 son hidrógeno.

12. Al menos una entidad química según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que n es 0.

13. Al menos una entidad química según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que m es 1 y al menos uno de R5 y R6 es hidrógeno.

14. Al menos una entidad química según la reivindicación 13, en la que R5 y R6 son hidrógeno.

15. Al menos una entidad química según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que m es 0.

16. Al menos una entidad química según la reivindicación 7, en la que los compuestos de Fórmula 2 están seleccionados de entre compuestos de Fórmula 3

en la que R20 representa 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre hidroxi, nitro, ciano, amino opcionalmente sustituido, aminocarbonilo, halo, carboxi, acilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido.

17. Al menos una entidad química según la reivindicación 7, en la que el compuesto de Fórmula 2 está seleccionado de entre compuestos de Fórmula 4,

en la que R20 representa 0 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de entre hidroxi, nitro, ciano, amino opcionalmente sustituido, aminocarbonilo, halo, carboxi, acilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido.

18. Al menos una entidad química según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 17, en la que X e Y son CH.

19. Al menos una entidad química según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 17, en la que X e Y son N.

20. Al menos una entidad química según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en la que R2 está seleccionado de entre fenilo, y fenilo sustituido seleccionado de entre fenilos mono, di y trisustituidos en los que los sustituyentes en el fenilo sustituido están seleccionados independientemente de entre hidroxi, nitro, ciano, amino opcionalmente sustituido, aminocarbonilo, halo, carboxi, acilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo opcionalmente sustituido, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, sulfanilo, sulfinilo, sulfonilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo opcionalmente sustituido.

21. Al menos una entidad química según la reivindicación 20, en la que los sustituyentes en el fenilo sustituido están seleccionados independientemente de entre hidroxi, nitro, ciano, amino opcionalmente sustituido, halo, carboxi, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, fenoxi opcionalmente sustituido, alquilsulfanilo C1-C6, acilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, heteroarilo opcionalmente sustituido y heterocicloalquilo.

22. Al menos una entidad química según la reivindicación 21, en la que los sustituyentes en el fenilo sustituido están seleccionados independientemente de entre hidroxi, ciano, halo, alquilo C1-C2 opcionalmente sustituido, fenoxi y alcoxi C1-C2 opcionalmente sustituido.

23. Al menos una entidad química según la reivindicación 22, en la que los sustituyentes en el fenilo sustituido están seleccionados independientemente de entre halo, metilo, metoxi, etoxi y trifluorometilo.

24. Al menos una entidad química según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en la que R2 es

en la que R21 está seleccionado de entre hidrógeno, halo y alquilo inferior opcionalmente sustituido; R22 está seleccionado de entre hidrógeno, halo, alcoxi inferior y alquilo inferior; y R23 está seleccionado de entre hidrógeno, alquilo inferior, fenoxi opcionalmente sustituido, alcoxi inferior y halo.

25. Al menos una entidad química según la reivindicación 24, en la que R21 está seleccionado de entre hidrógeno, halo, metilo y trifluorometilo.

26. Al menos una entidad química según la reivindicación 24 ó 25, en la que R22 está seleccionado de entre hidrógeno, halo, metoxi y metilo.

27. Al menos una entidad química según cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26, en la que R23 está seleccionado de entre hidrógeno, metilo, metoxi, etoxi y halo.

28. Al menos una entidad química según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 27, en la que R20 es amino opcionalmente sustituido.

29. Al menos una entidad química según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, en la que cada uno de R3 y R4 está seleccionado independientemente de entre hidrógeno y metilo.

30. Al menos una entidad química según la reivindicación 29, en la que R3 y R4 son hidrógeno.

31. Al menos una entidad química según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en la que R representa 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, alquilo C1-C2 y alcoxi C1-C2.

32. Al menos una entidad química según la reivindicación 31, en la que R representa 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de entre halo, metilo y metoxi.

33. Al menos una entidad química según la reivindicación 32, en la que R representa un sustituyente seleccionado de entre halo, metilo y metoxi.

34. Al menos una entidad química según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en la que R está ausente.

Al menos una entidad química según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, en la que la al menos una entidad química presenta una CI50 de 1 micromolar o menos en al menos un ensayo seleccionado de entre un ensayo convencional in vitro de la actividad quinasa de EphB4; un ensayo convencional in vitro de la actividad quinasa de VEGFR2; un ensayo convencional in vitro de la actividad quinasa de Tie2 y un ensayo convencional in vitro de la actividad quinasa de c-Kit.

36. Al menos una entidad química según la reivindicación 1, en la que el compuesto de Fórmula 1 está seleccionado de entre 1- ( (5-Cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -3-[3- (2-piridin-4-il-imidazol-1-ilmetil) -fenil]-urea; 1- ( (5-Cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -3-[4- (2-piridin-4-il-imidazol-1-ilmetil) -fenil]-urea; 1- ( (4-Metoxi-3-trifluorometil-fenil) -3-[3- (2-piridin-4-il-imidazo]-1-ilmetil) -fenil]-urea; 1- ( (2, 4-Dimetoxi-5-trifluorometil-fenil) -3-[3- (2-piridin-4-il-imidazol-1-ilmetil) -fenil]-urea; 1- ( (2-Metoxi-5-tritluorometil-fenil) -3-[3- (2-piridin-4-il-imidazol-1-ilmetil) -fenil]-urea; 1- ( (4-Metil-3-triftuorometil-fenil) -3-[3- (2-piridin-4-il-imidazol-1-ilmetil) -fenil]-urea; 1- ( (5-Bromo-2, 4-dimetoxi-fenil) -3-[3- (2-piridin-4-il-imidazol-1-ilmetil) -fenil]-urea; 1- ( (5-Cloro-2-metoxi-fenil) -3-[3- (2-piridin-4-il-imidazol-1-ilmetil) -fenil]-urea; 1- ( (2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil) -3-[3- (2-piridin-4-il-imidazol-1-ilmetil) -fenil]-urea; 1- ( (5-Cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -3-[3- (2-piridin-4-il-imidazol-1-ilmetil) -fenil]-tiourea; 1- ( (5-Cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -3-[3- (5-piridin-4-il-tetrazol-1-ilmetil) -fenil]-urea; 1- ( (5-Cloro-2-metoxi-fenil) -3-[2-metil-3- (2-piridin-4-il-imidazol-1-ilmetil) -fenil]-urea; 1- ( (2-Metoxi-5-trifluorometil-fenil) -3-[2-metil-3- (2-piridin-4-il-imidazol-1-ilmetil) -fenil]-urea; 1- ( (5-Bromo-2-metoxi-fenil) -3-[3- (2-piridin-4-il-imidazol-1-ilmetil) -fenil]-urea; 1- ( (2-Etoxi-5-trifluorometil-fenil) -3-[3- (2-piridin-4-il-imidazol-1-ilmetil) -fenil]-urea; 1- ( (5-Bromo-2-etoxi-fenil) -3-[3- (2-piridin-4-il-imidazol-1-ilmetil) -fenil]-urea; 1- ( (5-Cloro-2-fenoxi-fenil) -3-[3- (2-piridin-4-il-imidazol-1-ilmetil) -fenil]-urea; 1- ( (5-Bromo-2-metil-fenil) -3-[3- (2-piridin-4-il-imidazol-1-ilmetil) -fenil]-urea; 1- ( (2-Metoxi-5-trifluorometil-fenil) -3-[4-metil-3- (2-piridin-4-il-imidazol-1-ilmetil) -fenil]-urea; 1- ( (5-Cloro-2-metil-fenil) -3-[3- (2-piridin-4-il-imidazol-1-ilmetil) -fenil]-urea; 1- ( (2-Cloro-5-trifluorometil-fenil) -3-[3- (2-piridin-4-il-imidazol-1-ilmetil) -fenil]-urea; 1- ( (2-Metoxi-5-trifluorometil-fenil) -3-[3- (1-piridin-4-il-1H-imidazol-2-carbonil) -fenil]-urea; 1- ( (2-Metoxi-5-trifluorometil-fenil) -3-[2-metil-5- (2-piridin-4-il-imidazol-1-ilmetil) -fenil]-urea; 1- ( (2-Metoxi-5-trifluorometil-fenil) -3-[3- (4-piridin-4-il-imidazol-1-ilmetil) -fenil]-urea; 1- ( (2-Metil-5-trifluorometil-fenil) -3-[3- (2-piridin-4-il-imidazol-1-ilmetil) -fenil]-urea;

1. ( (2-Metoxi-5-metil-fenil) -3-[3- (2-piridin-4-il-imidazol-1-ilmetil) -fenil]-urea; 1-[5-Bromo-2- (2-dimetilamino-etoxi) -fenil]-3-[3- (2-piridin-4-il-imidazol-1-ilmetil) -fenil]-urea; 1- ( (5-Bromo-2-fluoro-fenil) -3-[3- (2-piridin-4-il-imidazol-1-ilmetil) -fenil]-urea; 1- ( (4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil) -3-[4- (2-piridin-4-il-imidazol-1-il) -fenil]-urea; 1- ( (5-Cloro-2-metoxi-fenil) -3-[2-metil-5- (2-piridin-4-il-imidazol-1-ilmetil) -fenil]-urea; 1- ( (2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil) -3-[2-metil-5- (2-piridin-4-il-imidizol-1-ilmetil) -fenil]-urea; 1- ( (5-Cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -3-[2-meti]-5- (2-piridin-4-il-imidazol-1-ilmetil) -fenil]-urea; 1- ( (2, 4-Dimetoxi-5-trifluorometil-fenil) -3-[2-metil-5- (2-piridin-4-il-imidazol-1-ilmetil) -fenil]-urea; 1- ( (2-Metoxi-5-trifluorometil-fenil) -3-{3-[1- (2-piridin-4-il-imidazol-1-il) -etil]-fenil}-urea; 1- ( (2-Metoxi-5-trifluorometil-fenil) -3-[4- (2-piridin-4-il-imidazol-1-il) -fenil]-urea; Metilamida del ácido 4- ( (1-{3-[3- (2-Metoxi-5-trifluorometil-fenil) -ureido]-bencil}-1H-imidazol-2-il) -piridina-2carboxílico; 1- ( (5-Bromo-2-metoxi-fenil) -3-[2-metil-5- (2-piridin-4-il-imidazol-1-ilmetil) -fenil]-urea; 1- ( (5-Cloro-2-fluoro-fenil) -3-[3- (2-piridin-4-il-imidazol-1-ilmetil) -fenil]-urea; 1- ( (2-Fluoro-5-metil-fenil) -3-[3- (2-piridin-4-il-imidazol-1-ilmetil) -fenil]-urea; 1- ( (2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil) -3-[4- (2-piridin-4-il-imidazol-1-il) -fenil]-urea; 1- ( (2, 4-Dimetoxi-5-trifluorometil-fenil) -3-[4- (2-piridin-4-il-imidazol-1-il) -fenil]-urea; 1-[2-Cloro-5- (2-piridin-4-il-imidazol-1-ilmetil) -fenil]-3- (2-metoxi-5-trifluorometil-fenil) -urea; 1- ( (4-Metil-3-trifluorometil-fenil) -3-[4- (2-piridin-4-il-imidazol-1-il) -fenil]-urea; 1- ( (5-Cloro-2-metoxi-fenil) -3-[4- (2-piridin-4-il-imidazol-1-il) -fenil]-urea; 1- ( (2-Cloro-5-trifluorometil-fenil) -3-[4- (2-piridin-4-il-imidazol-1-il) -fenil]-urea; 1- ( (5-Cloro-2, 4-dimetoxi-fenil) -3-[4- (2-piridin-4-il-imidazol-1-il) -fenil]-urea; 1- ( (2-Metoxi-5-metil-fenil) -3-[4- (2-piridin-4-il-imidazol-1-il) -fenil]-urea; 1- ( (2, 4-Dimetil-5-trifluorometil-fenil) -3-[4- (2-piridin-4-il-imidazol-1-il) -fenil]-urea; 1- ( (5-Bromo-2-metoxi-fenil) -3-[4- (2-piridin-4-il-imidazol-1-il) -fenil]-urea; 1- ( (5-Bromo-2, 4-dimetoxi-fenil) -3-[4- (2-piridin-4-il-imidazol-1-il) -fenil]-urea; 1- ( (5-Bromo-2-metoxi-fenil) -3-[2-metoxi-5- (2-piridin-4-il-imidazol-1-ilmetil) -fenil]-urea; 1- ( (5-Bromo-2, 4-dimetoxi-fenil) -3-[2-metoxi-5- (2-piridin-4-il-imidazol-1-ilmetil) -fenil]-urea; 1-[2-Fluoro-5- (2-piridin-4-il-imidazol-1-ilmetil) -fenil]-3- (2-metoxi-5-trifluorometil-fenil) -urea; 1- ( (5-Cloro-2-metoxi-fenil) -3-[2-fluoro-5- (2-piridin-4-il-imidazol-1-ilmetil) -fenil]-urea; 1- ( (4-Cloro-2-metoxi-5-trifluorometil-fenil) -3-[4- (2-piridin-4-il-imidazol-1-il) -fenil]-urea; 1- ( (2-Metoxi-5-trifluorometil-fenil) -3-[2-metil-4- (2-piridin-4-il-imidazol-1-il) -fenil]-urea; 1- ( (5-Bromo-2-metoxi-fenil) -3-[2-metil-4- (2-piridin-4-il-imidazol-1-il) -fenil]-urea: 1- ( (2-Metoxi-4-metil-5-trifluorometil-fenil) -3-[2-metil-4- (2-piridin-4-il-imidazol-1-il) -fenil]-urea; 1- ( (2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil) -3-[2-metil-4- (2-piridin-4-il-imidazol-1-il) -fenil]-urea; 1- ( (2-Etoxi-5-trifluorometil-fenil) -3-[2-metil-4- (2-piridin-4-il-imidazol-1-il) -fenil]-urea; 1- ( (4-Cloro-2-metoxi-5-trifluorometil-fenil) -3-[2-metil-4- (2-piridin-4-il-imidazol-1-il) -fenil]-urea; 1- ( (4-Cloro-3-trifluorometil-fenil) -3-[4- (2-piridin-4-il-imidazol-1-il) -fenil]-urea; 1- (2-Metoxi-5-trifluorometil-fenil) -3-[2-metil-4- (2-piridin-3-il-imidazol-1-il) -fenil]-urea; 1- ( (4-Metoxi-3-trifluorometil-fenil) -3-[2-metil-4- (2-piridin-4-il-imidazol-1-il) -fenil]-urea; 1- ( (4-Cloro-3-trifluorometil-fenil) -3-[2-metil-4- (2-piridin-4-il-imidazol-1-il) -fenil]-urea; 1- ( (4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil) -3-[2-metil-4- (2-piridin-4-il-imidazol-1-il) -fenil]-urea; 1-[2-Metil-4- (2-piridin-4-il-imidazol-1-il) -fenil]-3- (4-metil-3-trifluorometil-fenil) -urea; 1- ( (5-Bromo-2-etoxi-fenil) -3-[2-metil-4- (2-piridin-4-il-imidazol-1-il) -fenil]-urea; 1- ( (5-Cloro-2-metoxi-fenil) -3-[2-metil-4- (2-piridin-4-il-imidazol-1-il) -fenil]-urea; 1- ( (2-Metoxi-5-trifluorometil-fenil) -3-[6- (2-piridin-4-il-imidazol-1-il) -piridin-3-il]-urea; 1- ( (2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil) -3-[6- (2-piridin-4-il-imidazol-1-il) -piridin-3-il]-urea; 1- ( (2-Metoxi-5-trifluorometil-fenil) -3-[4- (2-piridin-4-il-imidazol-1-il) -2-trifluorometil-fenil]-urea; 1-[2-Fluoro-4- (2-piridin-4-il-imidazol-1-il) -fenil]-3- (2-fluoro-5-trifluorometil-fenil) -urea; 1- ( (2-Metoxi-5-trifluorometil-fenil) -3-[2-metil-4- (2-piridin-4-ilmetil-imidazol-1-il) -fenil]-urea; 1- ( (2-Fluoro-5-triftuorometil-fenil) -3-[2-metil-4- (2-piridin-4-ilmetil-imidazol-1-il) -fenil]-urea; 1-[2-Metil-4- (2-piridin-4-ilmetil-imidazol-1-il) -fenil]-3- (4-metil-3-trifluorometil-fenil) -urea; 1- ( (2-Nitro-5-trifluorometil-fenil) -3-[4- (2-piridin-4-il-imidazol-1-il) -fenil]-urea; 1- ( (2-Amino-5-trifluorometil-fenil) -3-[4- (2-piridin-4-il-imidazol-1-il) -fenil]-urea; 1-[2-Ciano-4- (2-piridin-4-il-imidazol-1-il) -fenil]-3- (2-metoxi-5-trifluorometilfenil) -urea; Metilamida del ácido 4- ( (1-{4-[3- (2-Metoxi-5-trifluorometil-fenil) -ureido]-3-metil-fenil}-1H-imidazol-2-il) -piridina-2carboxílico; 1-[2-Aminometil-4- (2-piridin-4-il-imidazol-1-il) -fenil]-3- (2-metoxi-5-trifluorometil-fenil) -urea; 2-[3- (2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil) -ureido) -N-metil-5- (2-piridin-4-il-imidazol-1-il) -benzamida; 1-{5-[2- (2-Amino-piridin-4-il) -imidazol-1-il]-2-metil-fenil}-3- (2-metoxi-5-trifluorometil-fenil) -urea; 1-{3-[2- (2-Amino-piridin-4-il) -imidazol-1-ilmetil]-fenil}-3- (2-metoxi-5-trifluorometil-fenil) -urea; 1-[2-Metil-4- (2-piridin-4-il-imidazol-1-il) -fenil]-3- (3-metilsulfanil-fenil) -urea; y 1- ( (3-Metilsulfanil-fenil) -3-[4- (2-piridin-4-il-imidazol-1-il) -fenil]-urea.

37. Composición farmacéutica, que comprende al menos una entidad química según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable seleccionado de entre

transportadores, adyuvantes y excipientes.

38. Composición farmacéutica según la reivindicación 37, en la que la composición está formulada en una forma seleccionada de entre fluidos inyectables, aerosoles, cremas, geles, comprimidos, píldoras, cápsulas, jarabes, soluciones oftálmicas y parches transdérmicos.

39. Composición farmacéutica envasada, que comprende la composición farmacéutica según la reivindicación 37 ó 38 en un recipiente; e instrucciones para utilizar la composición para tratar a un paciente que padece una enfermedad o un trastorno sensible a la modulación de la actividad quinasa de una o más tirosina quinasas.

40. Uso de al menos una entidad química para fabricar un medicamento para tratar a un paciente que tiene una enfermedad sensible a la inhibición de al menos una quinasa seleccionada de entre VEGFR2, EphB4, Tie2 y c-Kit, en el que el al menos una entidad química es una entidad química según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36.

41. Uso según la reivindicación 40, en el que la enfermedad sensible a la inhibición de al menos una quinasa es sensible a la inhibición de la actividad quinasa de VEGFR2.

42. Uso según la reivindicación 41, en el que la enfermedad sensible a la inhibición de la actividad quinasa de VEGFR2 está seleccionada de entre el cáncer y las enfermedades caracterizadas por un cambio en la angiogénesis.

43. Uso según la reivindicación 42, en el que las enfermedades caracterizadas por un cambio en la angiogénesis están seleccionadas de entre un tumor canceroso, la degeneración macular y la retinopatía diabética.

44. Método para fabricar un medicamento para tratar a un paciente que tiene una enfermedad sensible a la inhibición de al menos una quinasa seleccionada de entre VEGFR2, EphB4, Tie2 y c-Kit, que comprende incluir en dicho medicamento al menos una entidad química según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36.

45. Método según la reivindicación 44, en el que la enfermedad sensible a la inhibición de al menos una quinasa es sensible a la inhibición de la actividad quinasa de VEGFR2.

46. Método según la reivindicación 45, en el que la enfermedad sensible a la inhibición de la actividad quinasa de VEGFR2 está seleccionada de entre el cáncer y las enfermedades caracterizadas por un cambio en la angiogénesis.

47. Método según la reivindicación 46, en el que las enfermedades caracterizadas por un cambio en la angiogénesis están seleccionadas de entre un tumor canceroso, la degeneración macular y la retinopatía diabética.

48. Al menos una entidad química según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36, para su uso en el tratamiento de una paciente hembra que tiene una afección o trastorno reproductivo femenino.

49. La al menos una entidad química según la reivindicación 48, en la que la afección o el trastorno reproductivo femenino está seleccionado de entre la endometriosis, el carcinoma de endometrio, los trastornos hemorrágicos ginecológicos, los ciclos menstruales irregulares, la ovulación, el síndrome premenstrual (SPM) y la disfunción de la menopausia.