Profármacos de diclofenaco solubles en agua con carga positiva y con una tasa de penetración en piel muy rápida.

Los compuestos de la formula (1) **Fórmula**

en la que,

representa H,

uno de los residuos de alquilo, alquiloxi, alquenilo, o alquinilo que tienen de 1 a 12 atomos de carbon°, o residuos de arilo, 10 R2 representa H, uno de los residuos de alquilo, alquiloxi, alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 12 atomos de carbono, o residuos de arilo;

R3 representa H;

X representa 0 o S;

A- representa cualquier ion negativo; y

n ≥ 0,1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10.

Campo técnico La presente invención se refiere a las preparaciones de carga positiva y profármacos solubles en agua de 2 [ (2, 6-dic1ºrofenil) amino] ácido acético de benceno (diclofenaco)

y su uso medicinal en el tratamiento de cualquier condición tratable con dic1ºfenaco en seres humanos o animales. Más específicamente, la presente invención es para superar los efectos secundarios que están asociados con el uso de dic1ºfenaco. Estos profármacos se pueden administrar por vía oral o por vía transdérmica Antecedentes de la técnica El dic1ºfenaco es un miembro del grupo de ácidos aril-y heteroarilacético de medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos. La síntesis de dic1ºfenaco fue descrita originalmente en 1969 (A. Sallman y R. Pfister, Patente alemana N o 1, 815, 802) . El dic1ºfenaco se encuentra disponible en 120 países y es tal vez la NSAIA más utilizada en el mundo. El diclofenaco posee características estructurales tanto del ácido arilalcanoico como de las clases de ácidos antranílicos de agentes anti-inflamatorios y presenta características anti-inflamatorias, analgésicas y antipiréticas. Como analgésico, es 6 veces más potente que la indometacina y 40 veces más potente que la aspirina. Como antipirético, es dos veces más potente que la indometacina y más de 350 veces más potente que la aspirina ·PDR Generics' (PDR Generics, 1996, segunda edición, Medical Economics, Montvale, Nueva Jersey, pág 243) , ha enumerado muchos usos médicos del diclofenaco. El dic1ºfenaco se usa para el alivio de los signos y síntomas de la artritis reumatoide, la osteoartritis y espondilitis anquilosante. Su sal de potasio está indicada para el tratamiento de la dismenorrea El diclofenaco se usa solo o como coadyuvante en el tratamiento del cólico biliar, la fiebre, y el dolor de episiotomía.

También se utiliza en el tratamiento de la gota, dolores de cabeza de migraña aguda, y cólicos renales y en el tratamiento de la inflamación post operatoria en pacientes que han sido sometidos a la extracción de cataratas.

Desafortunadamente, hay un gran número de efectos secundarios que están asociados con el uso de diclofenaco, principalmente perturbaciones gastrointestinales tales como dispepsia, hemorragia gastroduodenal, ulceraciones gástricas, y gastritis. Fishman (Fishman, Robert, Patente de EE.UU. Nº US 7, 052, 715) indicó que un problema adicional asociado con los medicamentos orales, es que los niveles de concentración que deben alcanzarse en el torrente sanguíneo deben ser significativos con el fin de tratar eficazmente las zonas distales de dolor o la inflamación. Estos niveles son a menudo mucho más altos de lo que sería necesario si fuera posible tratar con precisión el área del dolor o lesión en particular. Fishman y muchos otros 01an Engelen et al. Patente de EE.UU. Nº US 6, 416, 772; Macrides et al. Patente de EE.UU. Nº US

6, 346, 278; Kirby et al. Patente de EE.UD. ~US 6, 444, 234, Pearson et al. Patente de EE.UD. Nº US 6, 528, 040, y Botknecht et al. EE.UD. Pat. No. US 5, 885, 597) han intentado desarrollar un sistema de suministro para la aplicación transdérmica por formulación. Song, et al. desarrollaron un sistema de administración transdérmica de fármacos para el agente analgésico anti-inflamatorio que comprende la sal de dietilamonio de diclofenaco (Song, et. al., Patente de EE.UU. Nº US 6, 723, 337) . Donati, et al. desarrollaron un parche para uso tópico que contenía heparina y diclofenaco. (Donati, et al., Patente de EE.UU., ~6, 592, 891) . Kawaji, et al. desarrollaron un parche oleoso para uso externo que contenía diclofenaco sódico (Kawaji et al., Patente de EE. UD. ~ US 6.262.121) . Effmg, et al. desarrollaron un dispositivo para la administración transdérmica del diclofenaco (Effmg, et al., Patente de EE.UU. Nº US 6, 193, 996) .

Nedioglu et al (Nedioglu, D. et al., Journal ofFaculty ofPharmacy ofGazi University, 10, 1 (1993" describen las sales de hidrocloruro de derivados de arnina de diclofenaco, 5 así como su utilización como antiinflamatorios.

El documento de patente de EE.UU. 4640911 A describe la sal de hidrocloruro de un derivado de arninobutilarnida de diclofenaco.

El documento de patente EP O 289 262 A2 describe ésteres y tioésteres de alquilo de amonio cuaternario de diclofenaco, así como sus síntesis.

Sin embargo, es muy difícil, proporcionar los niveles plasmáticos terapéuticamente eficaces de diclofenaco en el huésped mediante formulación. Susan Milosovich, et. al. diseñaron y prepararon testosteronil-4-dimetilarninobutirato.HCI (TSBH) , que tiene una parte lipófila y un grupo de aminas terciarias que existe en la forma protonada a pH fisiológico. Descubrieron que el profármaco (fSBH) se difunde a través de la piel

humana -60 veces más rápido que el propio fármaco (TS) [Susan Milosovich, et al., 1. Pharm. Sci., 82, 227 (1993) .

Descripción de la invención Problema técnico El diclofenaco se ha venido usando medicinalmente desde hace más de 30 años y el diclofenaco es más potente que la aspirina en la inhibición anti-inflamatoria y de biosíntesis de prostaglandina. El diclofenaco está indicado para el alivio de los signos y síntomas de la artritis reumatoide y la osteoartritis, el alivio del dolor entre leve y

moderado, la reducción de la fiebre, y el tratamiento de la dismenorrea El diclofenaco

se encuentra disponible en 120 países y es tal vez la NSAIA más utilizada en el mundo.

s Desafortunadamente, existe un gran número de efectos secundarios asociados con el uso de diclofenaco, principalmente perturbaciones gastrointestinales tales como dispepsia, acidez estomacal, vómitos, sangrado gastroduodenal, ulceraciones gástricas y gastritis. La hemorragia gastroduodenal inducida por diclofenaco es generalmente indolora, pero puede conducir a la pérdida de sangre fecal y puede provocar una anemia persistente por deficiencia de hierro.

10 Solución Técnica

Esta invención se refiere a la preparación de nuevos profármacos de diclofenaco cargado positivamente y su uso medicinal. Estos profármacos tienen la fórmula (1) lt;Estructura 1 '.

lS

Estructura 1

En la estructura 1, Rl representa H, uno de los residuos alquilo, alquilo, alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, o residuos de arilo; R2 representa H, uno de los residuos de alquilo, alquiloxi, alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 12

átomos de carbono, o residuos de arilo; R3 representa H, X representa O o S; A representa cualquier ion negativo; y n = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10.

La absorción del fármaco, ya sea desde el tracto gastrointestinal u otros puntos, requiere el paso del fármaco en una forma molecular a través de la membrana de barrera. El fármaco debe disolverse primero, y si el fármaco posee las propiedades 10 biofarmacéuticas deseables, pasará de una región de alta concentración a una región de b¡:Ya concentración a través de la membrana en la sangre o la circulación general. Todas las membranas biológicas contienen Jípidos como componentes principales. Las moléculas que desempeñan los papeles dominantes en la formación de la membrana tienen grupos de cabeza altamente polares que contienen fosfato, y, en la mayoría de los 15 casos, dos colas de hidrocarburos altamente hidrófobos. Las membranas son bicapa, con los grupos de cabeza hidrófilos que miran hacia fuera en las regiones acuosas a cada lado. Las medicaciones muy hidrofUicas no pueden pasar a la capa hidrófoba de la membrana y los fármacos muy hidrófobos se quedarán en la capa hidrófoba como parte de la membrana debido a sus similitudes y no pueden entrar en el citosol en el interior

de manera eficiente.

El objetivo de esta invención es evitar los efectos secundarios del diclofenaco mediante el aumento de la solubilidad del diclofenaco en el jugo gástrico y la tasa de penetración de diclofenaco a través de la membrana y la barrera de la piel que hará que sea administrable por vía transdérmica (aplicación tópica) . Estos nuevos profármacos de diclofenaco tienen dos características estructurales en común: tienen una parte lipófila y

un grupo primario, secundario, o terciario de amina que existe en la forma protonada

(parte hidrófila) a pH fisiológico. Dicho equilibrio hidrófilo-lipófilo resulta necesario

para el paso eficiente a través de la barrera de la membrana [Susan Milosovich, et al., 1.

S Pharm. Sci., 82, 227 (1993) ]. Los grupos amino cargados positivamente aumentan en

gran medida la solubilidad de los fármacos. La solubilidad del di-etilaminoetilo 2 [ (2, 6

diclorofenil) amino] acetato de benceno.AcOH y 2 [ (2, 6-diclorofenil) amino] ácido

acético de benceno (diclofenaco)... [Seguir leyendo]

1. Los compuestos de la fórmula (l) 'Estructura 1',

5 Estructura 1

en laque,

Rl representa H, uno de los residuos de alquilo, al quiloxi, alquenilo, o

alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, o residuos de arilo,

10 R2 representa H, uno de los residuos de alquilo, alquiloxi, alquenilo o

alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, o residuos de arilo;

R3 representa H;

X representa O o S;

A-representa cualquier ion negativo; y

15 n = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10.

2. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (1) 'Estructura l' de acuerdo con la reivindicación 1, en que a) Los halogenuros ácidos o anhídridos mezclados de la fórmula (2) 5 'Estructura 2' .

Estructura 2

Se hacen reaccionar con compuestos de la fórmula (3) 'Estructura 3'.

:. --N

H-Xi' -¡-/ R1

··c .

. .:. H?: :_quot;, quot;

': ~ , . Q:: R2

Estructura 3

en que en la Estructura 2

y representa halógeno, alcoxicarbonilo o ariloxi-carbobniloxi sustituido. Z representa halógeno u otros iones negativos, y en la Estructura 3

R¡ representa H, uno de los residuos de alquilo, alquiloxi, alquenilo, o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, o residuos de arilo, R2 representa H, uno de los residuos de alquilo, alquiloxi, alquenilo o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, o residuos de arilo, X representa O o S; y 10 n = O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10.

b) una sal metálica o sal de bases orgánicas de diclofenaco se hace reaccionar con compuestos de la fórmula (4) 'Estructura 4',

Aa R

(f) :f··· 1

-, ' .... ¡~:

oZi: ;¡;-:..

... .... . ' ......N.. .R·.2

c· , .quot; ..

.. Hi·:ti~ ·R-·

... . 1

Estru~tura 4

en que en la estructura 4

Rl representa H, uno de los residuos de alquilo, alquiloxi, alquenilo, o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, o residuos de arilo,

R2 representa H, uno de los residuos alquilo, alquiloxi, alquenilo, o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, o residuos de arilo,

R3 representa H;

Z representa halógeno o p-toluenosulfonil,

A-representa cualquier ion negativo, y

n = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, lO,

3, El proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (1) 'Estructura l' de acuerdo con la reivindicación 2 (a) , en que el dic1ºfenaco se hace reaccionar con compuestos de la fórmula (3) 'Estructura 3'

quot; N

H---OXi', , ~.' , 1'

:;C , quot;

, H2 1Y R'

quot; " 2

Estructura 3

mediante el uso de reactivos de acoplamiento, tales como N, N'-Dicic1ºhexilcarbodiimida, N, N'-diisopropil carbodiimida, O- (Benzotriazol-I-il) -N, N, N', N'-tetrametiluronio tetrafluoroborato, O- (Benzotriazol-I-il) -N, N, N', N'tetrametil uronio hexafluorurofosfato, Benzotriazol-l-il-oxi-tris (dimetilamino) fosfonio hexafluorurofosfato,

en que en la Estructura 3

Rl representa H, uno de los residuos alquilo, alquiloxi, alquenilo, o alquinilo

que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, o residuos de arilo,

5 R2 representa H, uno de los residuos de alquilo, alquiloxi, alquenilo o

alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, o residuos de arilo,

X representa O o S,

y n = 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10.

10 4. El proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (1) 'Estructura l' de

acuerdo con la reivindicación 2 (b) , en que una sal de base inmovilizada de

diclofenaco de la fórmula (5) 'Estructura 5',

quot;S

o·HB

NH· quot;'0·.:

es EstructuraS

se hace reaccionar con compuestos de la fórmula (4) 'Estructura 4',

Estructura 4

en que, en la Estructura 4,

Rl representa H, uno de los residuos de alquilo, alquiloxi, alquenilo, o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, o residuos de arilo, R2 representa H, uno de los residuos alquilo, alquiloxi, alquenilo, o alquinilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, o residuos de arilo, 10 R3 representa H;

Z representa halógeno, o p-toluenosulfonil, K representa cualquier Ion negativo, y n = O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10,

y en la Estructura 5 15 R representa la resina reticulada, B representa cualquier grupo de bases, como piridina, piperidina, trietilamina, u otros grupos de base.

5. Compuesto de la reivindicación 1 o una composición que comprende al menos

un compuesto de la reivindicación 1, para su utilización en el tratamiento de

cualquier condición tratable con diclofenaco en seres humanos o animales, en

que las condiciones tratables con diclofenaco son dolor, una enfermedad

5 inflamatoria, cáncer, fiebre o desórdenes de la piel, y el compuesto o la

composición se administra por vía oral o transdérmica.

6. El compuesto o composición para su utilización de acuerdo con la reivindicación

5, en que las condiciones tratadas incluyen dolor de muelas, dolor de cabeza, y

10 artritis y otros dolores inflamatorios, fiebre, cáncer, dismenorrea, y dolor de

cabeza de migraña agudo.

7. El compuesto o composición para su utilización de acuerdo con las

reivindicaciones 5 o 6, en que la composición se administra por vía transdérmica

15 a cualquier parte del cuerpo en forma de una solución, aerosol, loción, ungüento,

emulsión o gel.

8. El compuesto o composición para su utilización de acuerdo con la reivindicación

5, en que las condiciones tratadas son dolor de cabeza, dolor de muelas, y dolor

20 muscular, y la artritis y otros dolores inflamatorios en que el compuesto o

composición se administra de forma tópica a la zona inflamada en una cantidad

terapéuticamente eficaz.

s 9. El compuesto o composición para su utilización de acuerdo con las reivindicaciones 5 o 7, en que la condición tratada es acné, quemaduras de sol u otros trastornos de la piel y en que el compuesto o composición se encuentra en forma de una solución, aerosol, loción, ungüento, emulsión o gel y se administra por vía transdérmica

10 10. El compuesto o composición para su utilización de acuerdo con la reivindicación 5, en que la condición tratada es asma, y el compuesto o composición se administra por pulverización a través de la boca o la nariz u otras partes del cuerpo.

11. El compuesto o composición para su utilización de acuerdo con la reivindicación 5, en que la condición tratada es una enfermedad inflamatoria de los ojos.

lS 20 12. Sistemas de aplicación terapéutica transdérmicos de un compuesto de la reivindicación 1 o una composición que comprende al menos un compuesto de la reivindicación 1, para el tratamiento de cualquier condición tratable con diclofenaco en seres humanos o animales, en que los sistemas son una venda o un parche que comprende una capa de matriz que contiene principio activo y una capa de soporte impermeable.

13. Los sistemas de aplicación terapéutica transdérmicos de la reivindicación 12, en que los sistemas tienen un depósito de sustancia activa, que tiene un fondo permeable frente a la piel.

100 140

1~'U

jUlo

....

O

68U

FAI

) -8

O

., L--r¡

E'oo l

¡::

;lO

....

O

tI. 23 &'a D.n 1.2-'; 1.:\ 1.13. :! !.:!5 2.:i 2. 7.') 3 Cantidad acumulada (mg)

2.5

~

;! ..

E

.quot;

..

l.quot;

Q.

-o'quot;

[;!)

...... 8

~

la Ã?

.~ 0.5

Z o e Tiempo (mín)

.~

OIJ ~ quot;

s::

·0 :.:.

. ~

co

s::

quot;2 o quot;'quot;

-o 'quot; ;!

o quot;'quot;

El

¡::'quot;

(1

Estructura 1

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

Esta lista de referencias citada por el solicitante es para facilitar la comprensión del lector únicamente. No forma parte del documento de patente europea. Si bien se ha tenido un cuidado extremado a la hora de recopilar las referencias, no pueden s descartarse errores u omisiones, y la EPO declina cualquier responsabilidad a este respecto.

• Documentos de patente citados en la descripción:

• DE 1815802 [0002] • US 6723337 B. Song (0003]

• US 1052715 B, Fishman; Robert (0003] • US 6592891 B. Donati [OOO3J

• US 6416n2 B, Van Engelen [0003) • US 6262121 B. Kawaj (0003]

• US 6346278 B. Macrides (GOO3] • US 6193996 B. Effmg (GOO3]

• US 6444234 B, Kirby (0003) • US 4640911 A [0005]

• US 6528040 B, Pearson {0003] .. EP 0289262 A2 [DOO6.J

• US 5885597 A, Botknecht (0003)

• Documentos no de patente citados en la descripción:

• POR Generics. Medk:aI Economics, 1996, 243 • SUSAN MILOSOVICH ..... J. Ph8mt. SCJ., 1993, toe02I vol. 82, 227 (M07) 18013)

• NEDIOGlU.D.quot;aLJoumaloffacu.lyofphamracy • D'AMOUR..sIUTH. J. Phaimacol. &p. Th9r., 1941. ofGezil/Ittivemty. 1993. vol 10. 1 fOOO4lI vol.. 12. 14 (DIt8JI