Métodos y composiciones para detectar trastornos autoinmunitarios.

Un inhibidor de interferón de Tipo 1 para uso en un método para tratar lupus eritematoso sistémico en un mamífero que lo necesite,

en donde el método comprende la etapa de determinar si el mamífero comprende una célula o un tejido que expresan una combinación de genes a un nivel superior al nivel de expresión de los genes respectivos en una muestra de referencia normal, en donde dicha combinación de genes incluye EPSTI1, HERC5 y TYKI, y en donde la presencia de dicha célula o tejido indica que el mamífero tiene lupus eritematoso sistémico y necesita tratamiento con un inhibidor de interferón de Tipo I, y en donde el método comprende además la etapa de administrar el inhibidor de interferón de Tipo I a dicho mamífero.

Métodos y composiciones para detectar trastornos autoinmunitarios

Campo técnico

La presente invención se refiere en general a los campos de la determinación molecular de enfermedades autoinmunitarias. Más específicamente, la invención se refiere a métodos y composiciones basados en firmas moleculares asociadas con diversos aspectos de trastornos autoinmunitarios.

Antecedentes Se cree ahora que varios trastornos autoinmunitarios se caracterizan por la introducción de autoanticuerpos contra diversos autoantígenos. Por ejemplo, el lupus eritematoso sistémico (SLE) es una enfermedad autoinmunitaria en la que autoanticuerpos provocan daño orgánico uniéndose con células y tejidos hospedadores y formando complejos inmunitarios que se depositan en tejidos vasculares y activan células inmunitarias. El síndrome de Sjogren es una enfermedad autoinmunitaria caracterizada por inflamación en las glándulas del cuerpo. También se encuentran habitualmente otros trastornos autoinmunitarios, incluyendo pero sin limitación nefropatía de IgA, psoriasis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, espondilitis anquilosante, etc.

El interferón alfa (IFN-!) es un interferón de Tipo I fuertemente implicado en la etiología de varios trastornos inmunitarios, tales como SLE. Se cree que los enfoques de tratamiento que implican alteración de la señalización de IFN-! pueden ser un tratamiento eficaz para dichos trastornos. Se sabe que los niveles de IFN-! están elevados en SLE, y se ha observado que el tratamiento de pacientes con IFN-! provoca de forma reversible síntomas similares al SLE en receptores. Otras numerosas líneas de pruebas han ligado IFN-! y SLE.

Los mecanismos por los que el IFN-! ejerce sus efectos sobre la transcripción de genes en células diana se han investigado exhaustivamente. Se ha determinado la cascada del segundo mensajero, se han definido los sitios de unión reguladores en cis para factores de transcripción activados, y varios estudios han explorado la expresión de qué genes se modula. Los más exhaustivos de estos estudios se han realizado con micromatrices de oligonucleótidos, pero las definiciones de los perfiles de expresión génica de respuesta a interferón aún no están completas, al menos en parte debido a que hasta recientemente las micromatrices no contenían un conjunto muy completo de indicadores para los genes del genoma humano, y también debido a que diversas dificultades técnicas evitaron la firma de conjuntos de genes marcadores ampliamente aplicables pero sencillos que se correlacionaran de forma fiable con las afecciones patológicas de interés. Los documentos WO 2005/051988 y WO 2007/019219 describen expresión diferencial génica en trastornos autoinmunitarios, por ejemplo, SLE.

Uno de los retos más difíciles en el tratamiento clínico de enfermedades autoinmunitarias es la firma precisa y temprana de las enfermedades en un paciente. Para este fin, sería altamente ventajoso tener métodos de diagnóstico de base molecular que puedan usarse para identificar de forma objetiva la presencia y/o alcance de la enfermedad en un paciente. La invención descrita en el presente documento proporciona estos métodos y otros beneficios.

Divulgación de la invención La invención proporciona métodos como se definen en las reivindicaciones adjuntas.

La divulgación proporciona métodos y composiciones para identificar trastornos autoinmunitarios basándose al menos en parte en la firma del gen o los genes cuya expresión se asocia con la presencia y/o alcance del lupus eritematoso sistémico (SLE) , en el que el SLE es a su vez una enfermedad autoinmunitaria prototípica cuyas firmas de genes asociados con la enfermedad también son aplicables en otras enfermedades autoinmunitarias. Por ejemplo, como se describe en el presente documento, en una realización, se identificaron genes modulados en respuesta a señalización por IFN-!. Después se ensayó la información generada por este enfoque y se modificó para desarrollar una medida concisa y cuantitativa del grado en el que las muestras celulares o tisulares muestran respuestas características de trastornos autoinmunitarios. Como se muestra en el presente documento, la detección de uno o más de los genes específicos desvelados en el presente documento puede ser un indicador útil e informativo de la presencia y/o alcance de trastornos autoinmunitarios en un paciente. Además, la métrica o cocientes equivalentes que son indicativos de presencia y/o gravedad de enfermedad asociada a interferón pueden generarse por transformación apropiada de información de la expresión génica de biomarcadores. Se desvelan en el presente documento transformaciones ejemplares y la métrica resultante, generados basándose en los datos de expresión génica que también se desvelan en el presente documento.

Se desvela en el presente documento un método que comprende determinar si un sujeto comprende una célula que expresa al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 o cualquier número hasta todos los genes enumerados en las Tablas 1, 2 y/o 3 a un nivel superior al nivel de

expresión de los genes respectivos en una muestra de referencia normal, en el que la presencia de dicha célula indica que el sujeto tiene un trastorno autoinmunitario.

Se desvela en el presente documento un método para predecir la sensibilidad de un sujeto a terapia de enfermedad autoinmunitaria, comprendiendo dicho método determinar si el sujeto comprende una célula que expresa al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 o cualquier número hasta todos los genes enumerados en las Tablas 1, 2 y/o 3 a un nivel superior al nivel de expresión de los genes respectivos en una muestra de referencia normal, en el que la presencia de dicha célula indica que el sujeto sería sensible a la terapia de enfermedad autoinmunitaria.

Se desvela en el presente documento un método para controlar la enfermedad residual mínima en un sujeto tratado para una enfermedad autoinmunitaria, comprendiendo dicho método determinar si el sujeto comprende una célula que expresa al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 o cualquier número hasta todos los genes enumerados en las Tablas 1, 2 y/o 3 a un nivel superior al nivel de expresión de los genes respectivos en una muestra de referencia normal, en el que la detección de dicha célula es indicativa de la presencia de enfermedad autoinmunitaria residual mínima.

Se desvela en el presente documento un método para detectar una patología autoinmunitaria en un sujeto, comprendiendo dicho método determinar si el sujeto comprende una célula que expresa al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 o cualquier número hasta todos los genes enumerados en las Tablas 1, 2 y/o 3 a un nivel superior al nivel de expresión de los genes respectivos en una muestra de referencia normal, en el que la detección de dicha célula es indicativa de la presencia de una patología autoinmunitaria en el sujeto.

Se desvela en el presente documento un método para evaluar la predisposición de un sujeto a desarrollar un trastorno autoinmunitario, comprendiendo dicho método determinar si el sujeto comprende una célula que expresa al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 o cualquier número hasta todos los genes enumerados en las Tablas 1, 2 y/o 3 a un nivel superior al nivel de expresión de los genes respectivos en una muestra de referencia normal, en el que la detección de dicha célula es indicativa de una predisposición del sujeto a desarrollar el trastorno autoinmunitario.

Se desvela en el presente documento un método para diagnosticar un trastorno autoinmunitario en un sujeto, comprendiendo dicho método determinar si el sujeto comprende una célula que expresa al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 o cualquier número hasta todos los genes enumerados en las Tablas 1, 2 y/o 3 a un nivel superior al nivel de expresión de los genes respectivos en una muestra de referencia normal, en el que la detección de dicha célula indica que el sujeto tiene un trastorno autoinmunitario.

Se desvela en el presente documento un método para distinguir entre patologías activas e inactivas (por ejemplo, SLE activo e inactivo) en un sujeto, comprendiendo dicho método determinar si el sujeto comprende una célula que expresa al menos 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 o cualquier... [Seguir leyendo]

1. Un inhibidor de interferón de Tipo 1 para uso en un método para tratar lupus eritematoso sistémico en un mamífero que lo necesite, en donde el método comprende la etapa de determinar si el mamífero comprende una célula o un tejido que expresan una combinación de genes a un nivel superior al nivel de expresión de los genes respectivos en una muestra de referencia normal, en donde dicha combinación de genes incluye EPSTI1, HERC5 y TYKI, y en donde la presencia de dicha célula o tejido indica que el mamífero tiene lupus eritematoso sistémico y necesita tratamiento con un inhibidor de interferón de Tipo I, y en donde el método comprende además la etapa de administrar el inhibidor de interferón de Tipo I a dicho mamífero.

2. El inhibidor de interferón de Tipo I para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el inhibidor es un anticuerpo, una molécula orgánica o inorgánica pequeña, un oligonucleótido antisentido, un aptámero, un péptido/polipéptido inhibidor o un ARN inhibidor, tal como ARNip.

3. El inhibidor de interferón de Tipo I para uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde el inhibidor se une a un interferón de Tipo I o un receptor de interferón alfa.

4. El inhibidor de interferón de Tipo I para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el inhibidor es un anticuerpo que se une a y/o bloquea la actividad de un interferón de Tipo I y/o de su receptor o sus receptores correspondientes.

5. El inhibidor de interferón de Tipo I para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el interferón de Tipo I es un interferón de subtipo alfa.

6. El inhibidor de interferón de Tipo I para uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el inhibidor de interferón de Tipo I se une al dominio extracelular de un receptor de interferón alfa.

7. El inhibidor de interferón de Tipo I para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el mamífero es un ser humano.

8. El inhibidor de interferón de Tipo I para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el método comprende administrar el inhibidor de interferón de Tipo I a dicho mamífero en combinación con un segundo agente terapéutico.

9. El inhibidor de interferón de Tipo I para uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el segundo agente terapéutico es un esteroide.

10. Un método para diagnosticar lupus eritematoso sistémico en un sujeto, comprendiendo dicho método determinar si el sujeto comprende una célula que expresa una combinación de genes a un nivel superior al nivel de expresión de los genes respectivos en una muestra de referencia normal, en donde la combinación de genes incluye EPSTI1, HERC5 y TYKI, y en donde la presencia de dicha célula indica que el sujeto tiene lupus eritematoso sistémico.

11. Un método para predecir la sensibilidad de un sujeto a terapia de lupus eritematoso sistémico, comprendiendo dicho método determinar si el sujeto comprende una célula que expresa una combinación de genes a un nivel superior al nivel de expresión de los genes respectivos en una muestra de referencia normal, en donde la combinación de genes incluye EPSTI1, HERC5 y TYKI, y en donde la presencia de dicha célula indica que el sujeto sería sensible a la terapia de lupus eritematoso sistémico.

12. Un método para evaluar la predisposición de un sujeto a desarrollar lupus eritematoso sistémico, comprendiendo dicho método determinar si el sujeto comprende una célula que expresa una combinación de genes a un nivel superior al nivel de expresión de los genes respectivos en una muestra de referencia normal, en donde la combinación de genes incluye EPSTI1, HERC5 y TYKI, y en donde la presencia de dicha célula es indicativa de una predisposición del sujeto a desarrollar lupus eritematosos sistémico.

13. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el método comprende además el uso de un gen constitutivo.