Medio de contraste de resonancia magnética que utiliza polietilenglicol y método de captación de imágenes de resonancia magnética.

Método de obtención de imágenes por resonancia magnética que comprende aplicar,

a un sujeto al que se ha administrado un agente de contraste de resonancia magnética que comprende un polietilenglicol que contiene 13C en una proporción superior a la abundancia natural, o un compuesto marcado con dicho polietilenglicol, impulsos de un campo magnético de excitación con un tiempo de repetición de 60 segundos o menos, captando de manera continua así unas señales de resonancia magnética con el fin de obtener una imagen.

Medio de contraste de resonancia magnética que utiliza polietilenglicol y método de captación de imágenes de resonancia magnética.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un método de obtención de imágenes por resonancia magnética que utiliza agentes de contraste con polietilenglicol, es decir, agentes de contraste de resonancia magnética para captar de manera continua señales de resonancia magnética mediante la aplicación de impulsos de excitación con un tiempo de repetición de 60 segundos o menos (preferentemente 1 segundo o menos, más preferentemente 250 milisegundos o menos, y todavía más preferentemente 100 milisegundos o menos) . La invención se refiere además a un método para captar señales de resonancia magnética utilizando el agente de contraste de resonancia magnética.

Antecedentes de la técnica Recientemente en el diagnóstico por imagen con agentes de contraste en la práctica se han utilizado técnicas de obtención de imágenes con positrones o agentes de contraste marcados radioactivamente (tales como PET, SPECT y similares) y la IRM (imagen por resonancia magnética) que utiliza la resonancia magnética nuclear. Aunque resulta posible obtener información cuantitativa sobre una lesión utilizando PET o SPECT, estas técnicas resultan desventajosas en el aspecto de que los agentes de contraste no pueden almacenarse establemente porque la radioactividad de los agentes de contraste se deterioran según su vida media. Además, estas técnicas no resultan deseables para el sujeto debido a que los compuestos radioactivos pueden presentar un efecto perjudicial para el cuerpo humano. Por otra parte, la IRM, al utilizar mediciones de núcleos de isótopos estables, es una técnica de obtención de imágenes que resulta segura para el cuerpo humano y que además permite evitar ventajosamente la problemática inestabilidad de los isótopos radioactivos. Por estos motivos se espera que la utilización de la IRM se expanda todavía más.

La IRM típicamente ha utilizado 1H como los núcleos diana de la resonancia magnética nuclear y entre los agentes de contraste conocidos para la misma se incluyen los agentes de contraste de Gd, que son compuestos de coordinación del gadolinio (Gd) , las preparaciones coloidales de óxido de hierro superparamagnético (SPIO) que utiliza partículas de óxido de hierro, y similares. Estos agentes de contraste utilizan el principio de que el tiempo de relajación del 1H de la molécula de agua presente en un sujeto se acorta, visualizando indirectamente de esta manera la presencia de 1H. Sin embargo, la IRM que utiliza 1H como los núcleos diana de la resonancia magnética nuclear no presenta una linealidad perfecta de las señales de resonancia magnética procedentes de 1H y la concentración del agente de contraste, dificultando la obtención de imágenes que permitan el análisis cuantitativo en la obtención de imágenes moleculares y similares. Respecto a los nucleidos diferentes del protón, los núcleos 19F, que presentan una sensibilidad prácticamente equivalente a la del protón, se están estudiando para aplicaciones de obtención de imágenes moleculares mediante IRM; sin embargo, el 19F no ha sido utilizado en la práctica por problemas tales como la dificultad para sintetizar compuestos que contienen flúor. Además, al utilizar agentes de contraste que utilizan óxido de hierro o gadolinio, o agentes de contraste que utilizan átomos tales como flúor, debe considerarse hasta cierto punto su toxicidad.

La obtención de imágenes IRM también puede ponerse en práctica mediante la introducción de moléculas que contienen 13C en el cuerpo del sujeto y después midiendo las señales de resonancia magnética procedentes del 13C; por lo tanto, es conocido que las moléculas que contienen 13C son utilizables como agentes de contraste para IRM. Las señales de resonancia magnética de 13C presentan un nivel de fondo bajo en el sujeto en comparación con la señales de 1H y por lo tanto se consideran utilizables en la obtención de imágenes utilizadas para las evaluaciones cuantitativas. Sin embargo, la señal de resonancia magnética del 13C resulta fácilmente afectada por la estructura de la molécula. Por lo tanto, al introducir una pluralidad de núcleos de 13C en una única molécula para incrementar las señales de resonancia magnética del 13C, el desplazamiento químico de cada núcleo de 13C en la molécula puede dispersarse, reduciendo la precisión de las mediciones. Además, la unión de una molécula que contiene 13C a una proteína con un peso molecular relativamente elevado, tal como un anticuerpo, puede causar una atenuación de las señales de resonancia magnética procedentes del 13C.

Además, la obtención de imágenes IRM ha requerido la captación de las imágenes de resonancia magnética en un periodo de tiempo corto con el fin de, por ejemplo, reducir la carga para el sujeto; por lo tanto, la utilización de moléculas con un tiempo de relajación T1 convenientemente corto (relajación longitudinal) como agentes de contraste IRM se considera eficaz. Sin embargo, al captar señales de resonancia magnética utilizando una molécula que contiene 13C, el tiempo de relajación T1 depende en gran medida de la estructura molecular y similares; sin embargo, no se conocen moléculas de una estructura que presenten un tiempo de relajación T1 corto y que resulten eficaces para la obtención en continuo de imágenes de resonancia magnética en un periodo de tiempo corto.

A partir de la técnica anterior anteriormente descrita, resulta deseable desarrollar una técnica que resulte altamente segura, utilizable para evaluaciones cuantitativas y capaz de captar en continuo señales de resonancia magnética en un periodo de tiempo corto.

El documento WO 98/57578 A1 se refiere a un método que utiliza un reactivo proteico enriquecido isotópicamente en 13C, 13C-13C, 13C-15N o 13C-13C-15N dirigido a tejidos como agente de contraste diagnóstico en la obtención de imágenes por resonancia magnética para la mejora del contraste de un sitio diana en un tejido de mamífero.

El documento WO 96/07670 A1 se refiere a carbonatos de polietilenglicol mixtos que se sintetizan mediante la conversión de polietilenglicol primero en cloroformato y después mediante la reacción con el grupo hidroxilo de Nhidroxibenzotriazol o 2-hidroxipirimidina o N-hidroxi-2-pirrolidona. Las fórmulas estructurales de estos carbonatos mixtos se indica que permiten que reaccionen sin dificultades con los grupos amino en aminoglicanos y proteínas y superficies que contienen amino, formando enlaces carbamato estables y resistentes a la hidrólisis.

J. Am. Chem. Soc. 120:10453-10462, 1998, se refiere a la evolución de la matriz de densidad bajo el Hamiltoniano medio establecido bajo la secuencia de impulsos de 2D-MELODRAMA, y expresiones en forma cerrada para la dependencia de la intensidad de picos cruzados como función del tiempo de mezcla dipolar.

Exposición de la invención Problema que debe resolver la invención Un objetivo de la invención consiste en proporcionar un método de obtención de imágenes por resonancia magnética que utiliza un agente de contraste que resulta seguro y cuantitativo y que puede captar de manera continua señales de resonancia magnética con un tiempo de repetición corto y proporcionar un método para captar señales de resonancia magnética.

Medios para resolver el problema Se ha llevado a cabo una investigación exhaustiva para resolver el objetivo anteriormente indicado y se ha descubierto que la utilización de un agente de contraste que comprende un polietilenglicol que contiene 13C en una proporción superior a la abundancia natural, o un compuesto marcado con el polietilenglicol, permite medir cuantitativamente de manera continua las señales de resonancia magnética del 13C mediante la aplicación repetida de impulsos de excitación, con un tiempo de repetición de 60 segundos o menos (preferentemente 1 segundo o menos, y más preferentemente 100 milisegundos o menos) y obtener de esta manera imágenes por resonancia magnética utilizables para el análisis cuantitativo en un periodo de tiempo corto. La presente invención se ha llevado a cabo basándose en este resultado y mejoras posteriores del mismo.

Un aspecto de la invención proporciona un método de obtención de imágenes por resonancia magnética tal como se define a continuación.

Punto 1. Método de obtención de imágenes por resonancia magnética que comprende aplicar, a un sujeto al que se ha administrado un agente de contraste de resonancia magnética que comprende un polietilenglicol que contiene 13C en una proporción superior a la abundancia natural, o un compuesto marcado con el polietilenglicol, impulsos de un campo magnético... [Seguir leyendo]

1. Método de obtención de imágenes por resonancia magnética que comprende aplicar, a un sujeto al que se ha administrado un agente de contraste de resonancia magnética que comprende un polietilenglicol que contiene 13C

en una proporción superior a la abundancia natural, o un compuesto marcado con dicho polietilenglicol, impulsos de un campo magnético de excitación con un tiempo de repetición de 60 segundos o menos, captando de manera continua así unas señales de resonancia magnética con el fin de obtener una imagen.

2. Método de obtención de imágenes por resonancia magnética según la reivindicación 1, en el que la proporción 10 de 13C en el polietilenglicol es de 20 a 100% del total de átomos de carbono.

3. Método de obtención de imágenes por resonancia magnética según la reivindicación 1 o 2, en el que el polietilenglicol presenta un peso molecular medio en peso de 470 a 10.000.000.

4. Método de obtención de imágenes por resonancia magnética según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto es un anticuerpo marcado con el polietilenglicol que contiene 13C en una proporción superior a la abundancia natural.

5. Método para la captación de señales por resonancia magnética, que comprende aplicar, a un sujeto al que se ha administrado un agente de contraste de resonancia magnética que comprende un polietilenglicol que contiene 13C en una proporción superior a la abundancia natural, o un compuesto marcado con dicho polietilenglicol, impulsos de un campo magnético de excitación con un tiempo de repetición de 60 segundos o menos, captando de manera continua así unas señales de resonancia magnética.

6. Método de obtención de imágenes por resonancia magnética según la reivindicación 5, en el que la proporción de 13C en el polietilenglicol es de 20 a 100% del total de átomos de carbono.

7. Método de obtención de imágenes por resonancia magnética según la reivindicación 5 o 6, en el que el

polietilenglicol presenta un peso molecular medio en peso de 470 a 10.000.000. 30

8. Método de obtención de imágenes por resonancia magnética según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en el que el compuesto es un anticuerpo marcado con el polietilenglicol que contiene 13C en una proporción superior a la abundancia natural.

9. Utilización de un polietilenglicol que contiene 13C en una proporción superior a la abundancia natural, o un compuesto marcado con el polietilenglicol, en un método para captar de manera continua señales de resonancia magnética con el fin de obtener una imagen, en la que se aplican impulsos de un campo magnético de excitación con un tiempo de repetición de 60 segundos o menos.

10. Utilización según la reivindicación 9, en la que la proporción de 13C en el polietilenglicol es de 20 a 100% del total de átomos de carbono.

11. Utilización según la reivindicación 9 o 10, en la que el polietilenglicol presenta un peso molecular medio en peso de 470 a 10.000.000. 45

12. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en la que el compuesto es un anticuerpo marcado con el polietilenglicol que contiene 13C en una proporción superior a la abundancia natural.