Nuevo procedimiento de síntesis de (7-metoxi-1-naftil)acetonitrilo y su aplicación a la síntesis de agomelatina.

Procedimiento de síntesis industrial del compuesto de fórmula (I) **Fórmula**

caracterizado porque se somete a reacción ácido 7-metoxi-1-naftoico,

de fórmula (III): **Fórmula**

que se somete a la acción de un agente reductor, para obtener el compuesto de fórmula (IV): **Fórmula**

compuesto de fórmula (IV) cuya función OH se transforma en un grupo saliente y que se somete a reacción con un reactivo de cianación para obtener el compuesto de fórmula (I), que se aísla en forma de un sólido.

Nuevo procedimiento de síntesis de (7-metoxi-1-naftil) acetonitrilo y su aplicación a la síntesis de agomelatina.

La presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis industrial de (7-metoxi-1-naftil) acetonitrilo y a su utilización en la producción de agomelatina o N-[2- (7-metoxi-1-naftil) etil]acetamida.

Más específicamente, la presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis industrial del compuesto de fórmula (I) :

El compuesto de la fórmula (I) obtenido de acuerdo con el procedimiento de la invención es útil en la síntesis de agomelatina o N-[2- (7-metoxi-1-naftil) etil]acetamida, de fórmula (II) :

La agomelatina, o N-[2- (7-metoxi-1-naftil) etil]acetamida, tiene propiedades farmacológicas interesantes.

En efecto, presenta la doble particularidad de ser por una parte agonista con respecto a los receptores del sistema melatoninérgico y, por otra parte, antagonista del receptor 5-HT2C. Estas propiedades le confieren actividad sobre el sistema nervioso central y, más particularmente, en el tratamiento de la depresión mayor, depresiones estacionales, trastornos del sueño, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnio y fatiga debido a desfases horarios, problemas del apetito y obesidad.

La agomelatina, su preparación y su utilización terapéutica se han descrito en la patente europea EP 0 447 285 y en la solicitud de patente EP 1 564 202.

Teniendo en cuenta el interés farmacéutico de este compuesto, es importante poder acceder al mismo con un procedimiento de síntesis industrial productivo, fácilmente trasladable a la escala industrial, que conduzca a la agomelatina con un alto rendimiento y una excelente pureza, a partir de materias primas económicas y fácilmente accesibles.

La patente EP 0 447 285 describe el acceso a la agomelatina en ocho etapas a partir de 7-metoxi-1-tetralona con un rendimiento medio inferior al 30%. En particular, el acceso al (7-metoxi-1-naftil) acetonitrilo implica seis etapas de reacción y, trasladado a escala industrial, rápidamente se han evidenciado las dificultades de la puesta en práctica de este procedimiento.

La literatura describe el acceso al (7-metoxi-1-naftil) acetonitrilo en tres etapas a partir de 7-metoxi-1-tetralona mediante la acción de LiCH2CN, seguido de deshidrogenación con DDQ (2, 3-dicloro-5, 6-diciano-1, 4-benzoquinona) y finalmente deshidratación en medio ácido (Synthetic Communication, 2001, 31 (4) , 621-629) . Sin embargo, el rendimiento global es medio (76%) y, en particular, el DDQ utilizado en la reacción de deshidrogenación así como el reflujo de benceno necesario en la tercera etapa no responden a las limitaciones industriales de economía y medioambiente.

La solicitud de patente EP 1 564 202 describe un procedimiento industrial particularmente ventajoso que sólo requiere cuatro etapas, a partir de 7-metoxi-1-tetralona, dos de ellas para acceder al (7-metoxi-1-naftil) acetonitrilo, con un rendimiento global medio superior al 60%.

Si bien diversas síntesis de la técnica anterior describen el acceso al (7-metoxi-1-naftil) acetonitrilo, en su mayor parte utilizan como materia prima 7-metoxi-1-tetralona, que es un compuesto costoso de síntesis delicada. Por consiguiente, la elaboración de nuevas vías de síntesis simples y reproducibles a partir de otras materias primas sigue siendo una necesidad actualmente.

La solicitante ha desarrollado ahora una nueva síntesis industrial que conduce a la agomelatina de forma reproducible y sin necesidad de purificación laboriosa, con una pureza compatible con su utilización como principio activo farmacéutico, a partir de una materia prima menos costosa y más fácilmente accesible.

En particular, la solicitante ha puesto a punto actualmente un nuevo procedimiento de síntesis industrial que permite obtener (7-metoxi-1-naftil) acetonitrilo de forma reproducible y sin necesidad de purificación laboriosa alguna, utilizando como materia prima ácido 7-metoxi-1-naftoico. D. Becker y col. han descrito la obtención de ácido 7metoxi-1-naftoico a partir de anisol con excelente rendimiento: Tetrahedron Letters, 27 (32) , 3775-3776, 1986.

Más específicamente, la presente invención se refiere a un procedimiento de síntesis industrial del compuesto de fórmula (I) :

caracterizado porque se somete a reacción ácido 7-metoxi-1-naftoico, de fórmula (III) :

que se somete a la acción de un agente reductor, para obtener el compuesto de fórmula (IV) :

compuesto de fórmula (IV) cuya función OH se transforma en un grupo saliente y que se hace reaccionar con un reactivo de cianación para obtener el compuesto de fórmula (I) , el cual se aísla en forma de un sólido.

Entre los agentes reductores a utilizar para la reducción del ácido de fórmula (III) en el procedimiento de la presente invención se pueden mencionar, de forma no limitativa, BH3, NaBH4/AlCl3, 9-borabiciclo[3.3.1]nonano, LiAlH4, AlH3, hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) , en particular BH3-THF.

La reducción del ácido de fórmula (III) en el procedimiento de la presente invención también puede llevarse a cabo ventajosamente tras la transformación del ácido de fórmula (III) en un derivado de ácido, en particular en un éster, y después reducir este derivado de ácido en el alcohol de fórmula (IV) utilizando los agentes reductores LiAlH4, NaBH4 asociado o no a MeOH, LiBH4, DIBAL-H, hidruro de bis (2-metoxietoxi) aluminio-sodio (Red-Al) .

Ventajosamente, el grupo OH del compuesto de fórmula (IV) del procedimiento de la presente invención se transforma en halógeno, más particularmente en bromo o cloro, o en un grupo tosilato, mesilato, nosilato o triflato. De forma especialmente preferente, la transformación en un grupo saliente se lleva a cabo con tribromuro de boro, cloruro de tionilo, cloruro de mesilo, cloruro de tosilo, cloruro de trifluorometanosulfonilo o cloruro de nosilo. Ventajosamente, el grupo OH del compuesto de fórmula (IV) se transforma en cloro mediante la acción de cloruro de tionilo.

Entre los reactivos de cianación a utilizar en el procedimiento de la presente invención se pueden mencionar, de forma no limitativa, cianuro de trimetilsililo, cianuro de litio, cianuro sódico, cianuro potásico y cianuro de tetrabutilamonio. El reactivo de cianación preferente es cianuro potásico.

En caso necesario, el compuesto de fórmula (I) así obtenido se somete a una reducción y después a una reacción de acoplamiento con anhídrido acético para obtener agomelatina.

Ejemplo: (7-metoxi-1-naftil) acetonitrilo Fase A: (7-metoxi-1-naftil) metanol

A 1 equivalente de ácido 7-metoxi-1-naftoico (100 g) en THF (3, 8 ml/g) se añaden lentamente 2, 5 equivalentes de BH3-THF 1M (1, 235 l) . Durante la adición, la temperatura del medio de reacción se mantiene a 5ºC (±2ºC) y después el medio se mantiene a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de evaporación bajo presión reducida, el residuo se recoge con diclorometano y se lava con agua. La fase orgánica se seca con MgSO4 y después los disolventes se evaporan bajo presión reducida para obtener el producto indicado en el título en forma de un sólido marrón claro con un rendimiento del 91%. Punto de fusión: 72-74ºC

Fase B: 1- (clorometil) -7-metoxinaftaleno A una solución del producto obtenido en la fase A (100 g) en diclorometano (5 ml/g) se añaden 2 equivalentes de cloruro de tionilo (126, 35 g) . El medio se lleva y se mantiene a reflujo durante 2 horas. Después de volver a temperatura ambiente, el disolvente se evapora bajo presión reducida. El aceite obtenido se recoge en acetato de etilo y se lava con agua y después con una disolución saturada de NaCl. El disolvente se evapora bajo presión reducida y el producto bruto se lava mediante su paso por un tapón de sílice (eluyente: heptano) . Se obtiene el

producto indicado en el título en forma de un sólido amarillo con un rendimiento del 84%.

Fase C: (7-metoxi-1-naftil) acetonitrilo A una solución del producto obtenido en la fase B (100 g) en 30 ml/g de DMSO y 5 ml/g de agua se añaden 1, 2 equivalentes de cianuro de potasio (37, 8 g) . El medio se lleva y se mantiene a 65ºC durante 3 horas. Después de volver a temperatura ambiente, al medio se añade un binario MTBE/agua (1/1) . La fase acuosa se elimina. La fase orgánica se lava varias veces con agua y después con una disolución saturada de NaCl. Los disolventes se destilan, obteniéndose el producto indicado en el título con un rendimiento cuantitativo. Punto de fusión 83ºC

1. Procedimiento de síntesis industrial del compuesto de fórmula (I)

caracterizado porque se somete a reacción ácido 7-metoxi-1-naftoico, de fórmula (III) :

que se somete a la acción de un agente reductor, para obtener el compuesto de fórmula (IV) :

compuesto de fórmula (IV) cuya función OH se transforma en un grupo saliente y que se somete a reacción con un reactivo de cianación para obtener el compuesto de fórmula (I) , que se aísla en forma de un sólido.

2. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque la reducción del ácido de fórmula (III) se lleva a cabo con BH3-THF.

3. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo OH del compuesto de fórmula (IV) se transforma en cloro mediante la acción de cloruro de tionilo.

4. Procedimiento de síntesis del compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque el 15 reactivo de cianación utilizado es cianuro de potasio.