COMPUESTOS PARA SU USO EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER.

Compuestos para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

La presente invención se refiere a uso del compuesto N-(4-cloro-2-nitrofenil)- N'-fenilurea y sus derivados como inhibidores de la agregación del péptido beta-amiloide, por tanto, y más particularmente para su uso como medicamento en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Compuestos para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

La presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (I) para la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

(I) 10

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la enfermedad neurodegenerativa más común que causa demencia en los seres humanos. Afecta a alrededor de 30 millones de personas en todo el mundo, con una incidencia del 10% en individuos mayores de 65 años y el 30-40% en aquellos de más de 85 años. Histológicamente, la EA se caracteriza por la presencia de placas seniles extracelulares, compuestas principalmente del péptido amiloide β (A1) , y ovillos neurofibrilares intracelulares formados por la proteína tau hiperfosforilada. Las placas seniles están compuestas por péptidos beta amiloides (A1) , principalmente fragmentos peptídicos de 40–42 residuos de una proteína precursora (APP) codificada en el cromosoma 21. Se ha demostrado que el péptido A1 y fragmentos del mismo son tóxicos in vitro e in vivo, lo que indica un papel importante de A1 en la patogénesis de EA.

La naturaleza precisa de la forma tóxica de A1 no ha sido establecida por completo pero, recientemente, la toxicidad se ha relacionado con formas tempranas de agregados peptídicos llamadas ADDLs (ligandos difundibles derivados 25 de A1) , protofibrillas u oligómeros solubles (Walsh D.M., Selkoe D.J., Protein Pept Lett, 2004. 11 (3) : p. 213-28) .

Las dianas principales para intervención terapéutica en la cascada A1 se clasifican en: (i) Inhibición de la producción de A1, (ii) Inhibición de la agregación de A1 y de la formación de fibras (iii) Inhibición de la respuesta inflamatoria causada por el depósito de A1 (Grundman y Thal., Neurol Clin, 2000. 18 (4) : p. 807-28) . La inhibición de formación de 30 fibras y, mejor aún, de agregación de A1 es de interés terapéutico en el tratamiento de EA (Findeis y Molineaux., Methods Enzymol, 1999. 309: p. 476-88) porque los agregados de bajo peso molecular de A1 son extremadamente tóxicos para neuronas (Pike et al., J Neurosci, 1993. 13 (4) : p. 1676-87) . Aunque se ha hecho mucho esfuerzo para desarrollar agentes terapéuticos tales como inmunoterapia (Thatte., Curr Opin Investig Drugs, 2001. 2 (5) : p. 663-7) así como compuestos que rompan láminas 1 (Findeis y Molineaux., Methods Enzymol, 1999. 309: p. 476-88) , la terapia específica disponible para combatir EA está limitada a la basada en la mejora de la función colinérgica y el efecto clínico no es suficiente (Grundman y Thal., Neurol Clin, 2000. 18 (4) : p. 807-28) .

Actualmente los tratamientos disponibles para EA incluyen el uso de inhibidores de acetilcolinesterasa (AchE) , en particular los disponibles clínicamente para tratar EA suave o moderado son galantamina, donepecil-hidrocloruro y

rivastigmina (Matharu et al., J Neurol Sci, 2009. 280 (1-2) : p. 49-58) . Sin embargo, estos compuestos no curan la enfermedad sino que únicamente tratan sus síntomas (Sugimoto H., Yakugaku Zasshi . 2010 Apr; 130 (4) :521-6) . Además, la utilidad de los compuestos que reducen la agregación de A1 o su neurotoxicidad in vitro se ve a menudo comprometida por su toxicidad in vivo.

Por tanto, existe la necesidad de localizar compuestos útiles para el tratamiento de esta enfermedad y que además posea una baja o nula citotoxicidad.

DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona unos compuestos que son útiles para la elaboración de un medicamento para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Los autores de la presente invención han demostrado en los ejemplos el compuesto de la invención, en concreto el compuesto N- (4-cloro-2-nitrofenil) - N’-fenilurea inhibe, in vitro e in vivo, fuertemente la agregación del péptido A1 humano, más particularmente se ha demostrado en los ensayos descritos en la presente invención que dicho compuesto inhibe la formación de fibras amiloides A1 17-40, además de presentar baja citotoxicidas hacia células HeLa.

Por tanto, un aspecto de la presente invención se refiere al uso del compuesto de fórmula general (I) (a partir de ahora compuesto de la invención)

(I)

donde:

R1 y R2 se seleccionan, de manera independiente, entre hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4) ; R3, R4, R5 y R6 se seleccionan, de manera independiente, entre hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo (C1-C4) y donde al menos uno de estos radicales es un halógeno; y R7, R8, R9, R10 y R11 se seleccionan, de manera independiente, entre hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo (C1-C4) ; preferiblemente hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4) .

para la inhibición de la agregación del péptido A1, preferiblemente del péptido A1 humano, y aún más preferiblemente para la elaboración de un medicamento, y aún más preferiblemente para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

El término “alquilo” se refiere, en la presente invención, a cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, y que se unen al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo, etc., preferiblemente el grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono y más preferiblemente es un grupo metilo. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como arilo, halógeno, (denominándose haloalquilo) , hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, carbonilo, ciano, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto o tioalquilo. Preferiblemente el grupo alquilo no esta sustituido.

Por “halógeno” se entiende en la presente invención a un átomo de bromo, cloro, yodo o flúor. Preferiblemente es cloro.

En una realización preferida, R1 y R2 se seleccionan, de manera independiente, entre hidrógeno o metilo. Más preferiblemente, R1 y R2 son hidrógeno.

En otra realización preferida, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan, de manera independiente, entre hidrógeno o halógeno. Más preferiblemente R4 es un halógeno y aún más preferiblemente R3, R5 y R6 son hidrógeno. En una realización aún más preferida, R4 es Cl.

En otra realización preferida, R7, R8, R9, R10 y R11 se seleccionan, de manera independiente, entre hidrógeno o metilo. Más preferiblemente R7, R8, R9, R10 y R11 son hidrógeno.

En una realización más preferida el compuesto de fórmula general (I) es N- (4-cloro-2-nitrofenil) - N’-fenilurea:

Los compuestos de la invención pueden presentarse en forma de sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o esteroisómeros.

El término "sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o estereoisómeros" se refiere a cualquier sal farmacéutica, éster, solvato o cualquier otro compuesto que, siendo administrado a un receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto descrito en el presente documento. Sin embargo se observará que las sales farmacéuticamente inaceptables están también en el ámbito de la invención ya que estas últimas pueden ser útiles en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables. La preparación de sales, estereoisómeros y derivados pueden ser llevadas a cabo por medio de métodos conocidos en la materia.

Otro aspecto de la presente invención se refiera una composición farmacéutica que comprende el compuesto N- (4cloro-2-nitrofenil) - N’-fenilurea, junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Dicha composición se pueden utilizar junto con otros fármacos adicionales para proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales pueden formar parte de la misma composición farmacéutica o, alternativamente, ser provistos en una forma de una composición separada para su administración simultanea o no, con la composición farmacéutica que comprende un compuesto de de la invención. Por tanto, la composición farmacéutica de la invención puede comprender además otro principio activo.

Los “vehículos farmacéuticamente aceptables” que pueden ser utilizados en dichas composiciones son los vehículos conocidos por los técnicos en la materia y utilizados habitualmente en la elaboración de composiciones terapéuticas.

Las formas farmacéuticas adecuadas para la administración oral incluyen cualquier composición sólida (tabletas, pastillas, cápsulas, formas granuladas, etc.) o líquida (soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, etc.) y pueden contener excipientes convencionales conocidos en la materia.

Los compuestos descritos en esta invención, sus sales farmacéuticamente... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto de fórmula general (I) :

(I)

donde: R1 y R2 se seleccionan, de manera independiente, entre hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4) ;

R3, R4, R5 y R6 se seleccionan, de manera independiente, entre hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo (C1-C4) y donde al menos uno de ellos es un halógeno; y R7, R8, R9, R10 y R11 se seleccionan, de manera independiente, entre hidrógeno, halógeno o un grupo alquilo (C1-C4) ;

para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

2. Uso según la reivindicación anterior, donde R1 y R2 se seleccionan, de manera independiente, entre hidrógeno o metilo.

3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R1 y R2 son hidrógeno.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R3, R4, R5 y R6 se seleccionan, de manera independiente, entre hidrógeno o halógeno.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R4 es un halógeno.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 4 o 5, donde el halógeno es Cl.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R3, R5 y R6 son hidrógeno. 30

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R7, R8, R9, R10 y R11 se seleccionan, de manera independiente, entre hidrógeno o metilo.

9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R7, R8, R9, R10 y R11 son hidrógeno. 35

10. Uso según la reivindicación 1, donde el compuesto es N- (4-cloro-2-nitrofenil) -N’-fenilurea.

11. Composición farmacéutica que comprende el compuesto N- (4-cloro-2-nitrofenil) - N’-fenilurea, junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

2 4 6 8101214

T (h)

Fig. 1

Fig. 2

no Aβ

Fig. 3

Fig. 4 Fig. 5