Moduladores c-Met y métodos de uso.

Compuesto que se representa mediante la siguiente estructura:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

para utilizar en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que se selecciona entre mieloma múltiple, glioblastoma y linfoma.

Moduladores c-Met y métodos de uso

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente memoria se refiere a compuestos para modular la actividad enzimática de proteína quinasa para modular las actividades celulares, tales como proliferación, diferenciación, muerte celular programada, migración y quimioinvasión. Incluso más específicamente, la presente memoria se refiere a quinazolinas y quinolinas que inhiben, regulan y/o modulan los mecanismos de transducción de señales de los receptores de quinasa en relación con los cambios en actividades celulares tal como se han mencionado anteriormente, composiciones que contienen estos compuestos, métodos de utilización de éstos para tratar enfermedades y condicionas dependientes de quinasa, síntesis de los compuestos, así como procesos para formular los compuestos para fines farmacéuticos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las mejoras en la especificidad de los agentes utilizados para tratar el cáncer es de considerable interés debido a los beneficios terapéuticos que tendrían lugar si se pudieran reducir los efectos secundarios asociados con la administración de estos agentes. Habitualmente, las mejoras importantes en el tratamiento del cáncer están asociadas con la identificación de agentes terapéuticos que actúan a través de mecanismos nuevos.

Las proteína quinasas son enzimas que catalizan la fosforilación de proteínas, en particular, grupos hidroxilo en los residuos de tirosina, serina y treonina de proteínas. Las consecuencias de esta actividad aparentemente simple son sorprendentes: diferenciación y proliferación celular; es decir, prácticamente todos los aspectos de la vida celular que de una manera u otra dependen de la actividad de proteína quinasa. Además, la actividad anormal de proteína quinasa se ha relacionado con un huésped de trastornos, que varían desde enfermedades relativamente no mortales, tales como la psoriasis, hasta enfermedades extremadamente virulentas, tales como glioblastoma (cáncer de cerebro) .

Las proteína quinasas se pueden clasificar como de tipo receptor o de tipo no receptor. Las tirosina quinasas de tipo receptor presentan una parte extracelular, una transmembrana y una intracelular, mientras que las tirosina quinasas de tipo no receptor son totalmente intracelulares.

Las tirosina quinasas de tipo receptor están comprendidas de un gran número de receptores transmembrana con diversa actividad biológica. De hecho, se han identificado aproximadamente 20 subfamilias diferentes de tirosinas quinasas de tipo receptor. Una subfamilia de tirosinas quinasas, designada como subfamilia HER, está comprendida de EGFR (HER1) , HER2, HER3, y HER4. Los ligandos de esta subfamilia de receptores identificada hasta ahora incluyen factor de crecimiento epitelial, TGF-alfa, anfiregulina, HBEGF, betacelulina y heregulina. Otra subfamilia de estas tirosinas quinasas de tipo receptor es la subfamilia de la insulina, la cual incluye INS-R, IGF-1R, y IR-R. La subfamilia de PDGF incluye los receptores PDGF-alfa y beta, CSFIR, c-Kit y FLK-II. También está la familia de FLK, que está comprendida del receptor del dominio de inserción de quinasa (KDR) , quinasa-1 de hígado fetal (FLK-1) , quinasa-4 de hígado fetal (FLK-4) y la tirosina quinasa-1 de tipo fms (flt-1) . Las familias de PDGF y FLK se consideran normalmente juntas debido a las similitudes de los dos grupos. Para una discusión detallada de las tirosinas quinasas de tipo receptor, véase Plowman et al., DN&P 7 (6) : 334-339, 1994.

El tipo no receptor de tirosinas quinasas también está comprendida de numerosas subfamilias, incluyendo Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, y LIMK. Cada una de estas subfamilias se divide además en receptores variantes. Por ejemplo, la subfamilia de Src es una de las más grandes e incluye Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr, y Yrk. La subfamilia de Src de enzimas se ha relacionado con la oncogénesis. Para una discusión en detalle del tipo no receptor de las tirosinas quinasa, véase Bolen, Oncogene, 8:2025-2031 (1993) .

Dado que las proteínas quinasas y sus ligandos juegan papeles claves en varias actividades celulares, la desregulación de la actividad enzimática de proteína quinasa puede conducir a propiedades celulares alteradas, tales como un crecimiento celular no controlado asociado con cáncer. Además de las indicaciones oncológicas, la señalización de quinasa alterada está implicada en numerosas otras enfermedades patológicas. Estas incluyen, pero sin limitación: trastornos inmunológicos, enfermedades cardiovasculares, enfermedades inflamatorias, y enfermedades degenerativas. Por lo tanto, tanto las proteína quinasas de tipo receptor como las de tipo no receptor son dianas atractivas para el descubrimiento de fármacos de molécula pequeña.

Un objetivo particularmente atractivo para el uso terapéutico de la modulación de quinasas se refiere a las indicaciones oncológicas. Por ejemplo, la modulación de la actividad de proteína quinasa para el tratamiento del cáncer se ha demostrado que es satisfactoria con la aprobación por la FDA de Gleevec® (mesilato de imatinib, producido por Novartis Pharmaceutical Corporation of East Hanover, NJ) para el tratamiento de la Leucemia Mieloide Crónica (CML) y cánceres de estroma gastrointestinal (GIST) . Gleevec es un inhibidor de quinasas c-Kit y Abl.

La modulación (particularmente la inhibición) de la proliferación celular y la angiogénesis, dos procesos celulares claves necesarios para el crecimiento y la supervivencia tumoral (Matter A. Drug Disc Technol 2001 6, 1005-1024) , es un objetivo atractivo para el desarrollo de fármacos de molécula pequeña. La terapia antiangiogénica representa una estrategia potencialmente importante para el tratamiento de tumores sólidos y otras enfermedades asociadas con una vascularización desregulada, incluyendo enfermedad isquémica de las arterias coronarias, retinopatía diabética, psoriasis y artritis reumatoide. Además, los agentes antiproliferativos celulares son deseables para ralentizar o detener el crecimiento de tumores.

Una diana particularmente atractiva para la modulación de moléculas pequeñas, con respecto a la actividad antiangiogénica y antiproliferativa es cMet. La quina, c-Met, es el miembro prototípico de una subfamilia de tirosina quinasas receptoras heterodiméricas (RTKs) que incluyen Met, Ron y Sea. La expresión de c-Met tiene lugar en una amplia variedad de tipos de células que incluyen células epiteliales, endoteliales y mesenquimales donde la activación del receptor induce la migración, invasión y proliferación celular y otras actividades biológicas asociadas con el “crecimiento celular invasivo”. Por tanto, la transducción de señales a través de la activación del receptor c-Met es responsable de muchas de las características de las células tumorales.

El ligando endógeno para c-Met es el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) , un potente inductor de la angiogénesis, también conocido como "factor de dispersión" (SF) . La unión de HGF a c-Met induce la activación del receptor a través de la autofosforilación dando lugar a un incremento de la señalización dependiente del receptor, lo cual induce el crecimiento y la invasión celular. Se ha observado que los anticuerpos anti-HGF o antagonistas de HGF inhiben la metástasis tumoral in vivo (Véase: Maulik et al Cytokine & Growth Factor Reviews 2002 13, 41-59) .

La progresión del crecimiento tumoral requiere el reclutamiento de nuevos vasos sanguíneos en el tumor a partir de vasos preexistentes, así como la invasión, adhesión y proliferación de células malignas. Por consiguiente, se ha demostrado que la sobreexpresión de c-Met en una amplia variedad de tipos de tumores, incluyendo mama, colon, renal, pulmón, célula escamosa, leucemia mieloide, hemangiomas, melanomas, astrocitomas y glioblastomas. Adicionalmente, se han identificado mutaciones activantes en el dominio quinasa de c-Met en papiloma renal esporádico y carcinoma de célula escamosa. (Véase: Maulik et al Cytokine & growth Factor reviews 2002 13, 41-59; Longati et al Curr Drug Targets 2001, 2, 41-55; Funakoshi et al Clinica Chimica Acta 2003 1-23) . De este modo, la modulación de c-Met es deseable como medio para tratar el cáncer y enfermedades relacionadas con el cáncer.

Los receptores de Eph comprenden la familia más amplia de tirosina quinasa receptoras y se dividen en dos grupos, EphA y EphB, en base a su homología de secuencia. Los ligandos para los receptores Eph son efrina, que están anclados a la membrana. Los ligandos de efrina A se unen preferentemente a receptores de EphA, mientras que los ligandos de efrina B se unen a receptores de EphB. La unión de efrina... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que se representa mediante la siguiente estructura:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizar en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que se selecciona entre mieloma múltiple, glioblastoma y linfoma.

2. Compuesto para utilizar, según la reivindicación 1, en el que la enfermedad o trastorno es el mieloma múltiple.

3. Compuesto para utilizar, según la reivindicación 1, en el que la enfermedad o trastorno es el glioblastoma.

4. Compuesto para utilizar, según la reivindicación 1, en el que la enfermedad o trastorno es el linfoma.

5. Compuesto para utilizar, según la reivindicación 1, en el que la enfermedad o trastorno es el glioblastoma multiforme.

6. Compuesto para utilizar, según la reivindicación 1, en el que la enfermedad o trastorno es el linfoma de pulmón, linfoma de esófago, linfoma de estómago, linfoma de intestino delgado, linfoma de riñón, linfoma maligno de hueso o linfoma hematológico.

7. Composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la estructura mostrada en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable, para utilizar en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que se selecciona entre mieloma múltiple, glioblastoma y linfoma.

8. Utilización de un compuesto que tiene la estructura mostrada en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado entre mieloma múltiple, glioblastoma y linfoma.