Método de producción de isótopos.

Un método para la generación 223Ra de pureza farmacéuticamente tolerable,

que comprende

i) preparar una mezcla generadora que comprende 227Ac, 227Th y 223Ra en una primera solución acuosa que comprende un primer ácido mineral;

ii) introducir dicha mezcla generadora en un medio de separación de DGA (por ejemplo, una resina);

iii) eluir dicho 223Ra a partir de dicho medio de separación de DGA usando un segundo ácido mineral en una segunda solución acuosa para proporcionar una solución eluida de 223Ra; y

iv) retirar el medio de separación de DGA de dichos 227Ac y 227Th haciendo fluir un tercer ácido mineral en una tercera solución acuosa a través del medio de separación DGA en una dirección inversa

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2011/002156.

Solicitante: Algeta ASA.

Nacionalidad solicitante: Noruega.

Dirección: P.O.Box 54 Kjelsås 0411 Oslo NORUEGA.

Inventor/es: KARLSON,JAN ROGER, BØRRETZEN,PEER.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K51/02 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 51/00 Preparaciones que contienen sustancias radioactivas utilizadas para la terapia o para el examen in vivo. › caracterizadas por el soporte.
  • G21G1/00 FISICA.G21 FISICA NUCLEAR; TECNICA NUCLEAR.G21G CONVERSION DE ELEMENTOS QUIMICOS; FUENTES RADIACTIVAS.Disposiciones para la conversión de los elementos químicos por radiación electromagnética, radiación corpuscular o bombardeo por partículas, p. ej. producción de isótopos radiactivos (por reacciones termonucleares G21B; conversión de combustible nuclear G21C).

PDF original: ES-2473266_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Mïtodo de producciïn de isïtopos Campo de la invenciïn La presente invenciïn se refiere a la preparaciïn de radio-223 (223Ra) para un uso farmacïutico. En particular, la presente invenciïn se refiere a mïtodos para la producciïn a escala comercial de radio-223 que tiene una pureza aceptable para una administraciïn farmacïutica a seres humanos.

Antecedentes de la invenciïn La destrucciïn celular especïfica puede ser esencial para el tratamiento satisfactorio de una diversidad de enfermedades en seres humanos. Ejemplos tïpicos de esto son el tratamiento de enfermedades malignas como sarcomas y carcinomas. Sin embargo, la eliminaciïn selectiva de ciertos tipos de cïlulas, puede desempeïar tambiïn una funciïn clave en el tratamiento de muchas otras enfermedades, especialmente enfermedades inmunolïgicas, hiperplïsticas y/o otras neoplïsticas.

Los mïtodos mïs comunes de tratamiento selectivo son actualmente la cirugïa, quimioterapia e irradiaciïn con haces externos. La terapia de endo-radionïclidos dirigidos a diana, sin embargo, es un sector prometedor y en desarrollo con la capacidad potencial de suministrar una radiaciïn altamente citotïxica a tipos de cïlulas no deseados. Las formas mïs comunes de productos farmacïuticos actualmente autorizados para ser usados en seres humanos emplean radionïclidos emisores beta y/o emisores gamma. Sin embargo, recientemente ha surgido interïs en el uso de radionïclidos emisores alfa en terapia debido a su capacidad potencial para una destrucciïn celular mïs especïfica. Un nïclido emisor alfa en particular, el radio-223 (223Ra) ha mostrado ser considerablemente eficaz, particularmente para el tratamiento de enfermedades asociadas con los huesos y la superficie ïsea.

El intervalo de radiaciïn de los emisores alfa tïpicos en entornos fisiolïgicos es generalmente menor que 100 micrïmetros, equivalente de unos pocos diïmetros celulares. Esto hace que estos nïcleos estïn bien adecuados para el tratamiento de tumores, que incluyen micrometïstasis, porque poca cantidad de la energïa radiada pasarï mïs allï de las cïlulas dianas y, por tanto, puede ser minimizado el deterioro del tejido sano circundante (vïase Feinendegen et al., Radiat Res 148: 195-201 (1997) ) . Por el contrario, una partïcula beta tiene un intervalo de 1 mm

o mïs en agua (vïase Wilbur, Antibody Immunocon Radiopharm 4: 85-96 (1991) ) .

La energïa de la radiaciïn de partïculas alfa es elevada en comparaciïn con las partïculas beta, rayos gamma y rayos X, siendo normalmente de 5-8 MeV, o 5 a 10 veces la de una partïcula beta y 20 o mïs veces la energïa de una radiaciïn gamma. Por tanto, este depïsito de una gran cantidad de energïa sobre una distancia muy corta proporciona radiaciïn α una transferencia de energïa lineal (LET) excepcionalmente elevada, una eficacia biolïgica relativa (RBE) elevada y una relaciïn de ganancia de oxïgeno (OER) baja en comparaciïn con la radiaciïn gamma y beta (vïase la publicaciïn Hall, "Radiobiology for the radiologist", 5ï ediciïn, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia PA, EEUU, 2000) . Esto explica la excepcional citotoxicidad de los radionïclidos emisores alfa e impone tambiïn exigencias estrictas sobre el nivel de pureza requerida cuando un isïtopo va a ser administrado internamente. ïste es especialmente el caso cuando cualesquiera contaminantes pueden ser tambiïn emisores alfa y, lo mïs particularmente, cuando pueden estar presentes emisores alfa de semivida prolongada, ya que ïstos pueden provocar potencialmente un deterioro significativo durante un periodo de tiempo prolongado.

Se indica a continuaciïn una cadena de disminuciïn radioactiva que conduce a 223Ra, que ha sido usada como una fuente para este isïtopo en pequeïas cantidades. La tabla muestra el elemento, peso molecular (Pm) , modo de disminuciïn (modo) y semivida (en aïos (a) o dïas (d) ) para 223Ra y sus dos isïtopos precursores. Esta preparaciïn comienza a partir de 227Ac que se encuentra por sï mismo solamente en vestigios en menas de uranio, formando 235U.

parte de la cadena de disminuciïn natural originaria en Una tonelada de mena de uranio contiene aproximadamente una dïcima parte de un gramo de actinio, por tanto, aunque le 227Ac se encuentra de forma natural, se prepara mïs comïnmente mediante irradiaciïn de neutrones de 226Ra en un reactor nuclear.

Se puede observar a partir de esta ilustraciïn que el 227Ac, con una semivida de mïs de 20 aïos, es un contaminante potencial muy peligroso con respecto a la preparaciïn de 223Ra a partir de la cadena de disminuciïn anterior para un uso farmacïutico. En particular, aunque el 227Ac en sï mismo es un emisor beta, su semivida prolongada significa que incluso actividades muy bajas representan una exposiciïn a radiaciïn de tiempo de vida significativo y, ademïs, una vez que disminuye, los nïcleos hijos generan 5 disminuciones alfa adicionales y 2 disminuciones betas antes de alcanzar el 207Pb. Estos se ilustran en la tabla siguiente:

Nïclido 227Th 223Ra 219Rn 215Po 211Pb 211Bi 207Tl 207Pb

Semivida 18, 7 d 11, 4 d 4, 0 s 1, 8 ms 36, 1 m 2, 2 m 4, 8 m Estable

Energïa α/ MeV 6, 15 5, 64 6, 75 7, 39 6, 55

Energïa ï (mïx.) /MeV 1, 37 1, 42

Energïa % 17, 5 16, 0 19, 1 21, 0 3, 9 18, 6 4, 0

Es evidente a partir de las dos tablas de disminuciones anteriores que mïs de 35 MeV de energïa es depositada por una cadena de disminuciïn de 227Ac, representando un riesgo de toxicidad significativo durante esencialmente todo el tiempo de vida de cualquier ser humano al que se administre 227Ac.

Basïndose en la producciïn de radio-223 a partir de una fuente de 227Ac, el actinio-227 (semivida = 21, 8 aïos) es el ïnico radionïclido probable contaminante con una semivida prolongada. Se proponen lïmites para la absorciïn permitida de diferentes radionïclidos por trabajadores sanos por parte de la entidad International Commission of Radiological Protection (ICRP) y la exposiciïn mïxima permisible puede ser calculada basada en esta recomendaciïn y las dosis terapïuticas propuestas. El lïmite superior para actinio-227 se sugiere que un 50% del ïndice ALI mïs restrictivo para una absorciïn oral de actinio-227. Esto proporciona una actividad de 0, 0045% basada en una dosis total de 300 kBq/kg p.c. (peso corporal) (por ejemplo, 50 kBq/kg p.c. x 6 inyecciones) y un paciente con un peso de 80 kg.

Considerando lo que antecede, el contenido de contaminante de 227Ac en 223Ra para un uso farmacïutico debe estar estrictamente limitado a 45 Bq de 227Ac en 1 Bq 223Ra. Por tanto, para fines prïcticos, un mïtodo que proporcione 223Ra para un uso farmacïutico debe proporcionar preferentemente una pureza de 10 Bq de 227Ac en 1 MBq 223Ra o mejor que asegure que este lïmite de seguridad siempre se cumplirï.

Se ha publicado un cierto nïmero de estudios sobre la purificaciïn de 223Ra, principalmente en contextos medioambientales, en el que los autores desean acumular el 223Ra a partir de una muestra de volumen elevado, de forma que se permita un anïlisis del grado de contaminaciïn del medioambiente. Se conoce que un mïtodo previamente publicado ha abordado directamente la cuestiïn de generar 223Ra con pureza biomïdica, y es el mïtodo de Larsen et al. publicado en el documento WO 2000/040275. En este mïtodo, se implicaba la absorciïn permanente de 227Ac y 227Th en una resina de sïlice-actïnidos especïfica de bloque f que tiene grupos de enlace de ïcido P, P’-di-octil-metano-bifosfïnico en un soporte de sïlice. Esto proporcionï 227Ac de pureza relativamente elevada de menos de 4 x 10-3% en comparaciïn con 223Ra, pero requiriï un gran nïmero de etapas de manejo manual y era escasamente adecuado para una adaptaciïn a escala o automatizaciïn. Ademïs, como la resina absorbïa irreversiblemente los nïcleos madres y abuelos, el aspecto del deterioro radioactivo de la resina resulta significativo si esta resina va a ser usada durante el tiempo de vida comercial de una fuente de 227Ac (decenas deaïos) . ïste es especialmente el caso a una escala comercial, en la que las concentraciones de isïtopos necesitan ser mantenidas tan elevadas como sea posible para maximizar los tamaïos de las tandas y minimizar los volïmenes manejados.

Ningïn mïtodo previamente conocido para la generaciïn de 223Ra aborda aspectos como el rendimiento de 223Ra, velocidad del procedimiento de purificaciïn, automatizaciïn, minimizar los isïtopos residuales y la producciïn correspondiente de residuos radioactivos o cualesquiera aspectos similares asociados con una producciïn a escala comercial. Ademïs, todos los mïtodos conocidos para producir 223Ra de pureza farmacïutica viable usan resinas especializadas... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un mïtodo para la generaciïn 223Ra de pureza farmacïuticamente tolerable, que comprende i) preparar una mezcla generadora que comprende 227Ac, 227Th y 223Ra en una primera soluciïn acuosa que comprende un primer ïcido mineral; ii) introducir dicha mezcla generadora en un medio de separaciïn de DGA (por ejemplo, una resina) ; iii) eluir dicho 223Ra a partir de dicho medio de separaciïn de DGA usando un segundo ïcido mineral en una

segunda soluciïn acuosa para proporcionar una soluciïn eluida de 223Ra; y iv) retirar el medio de separaciïn de DGA de dichos 227Ac y 227Th haciendo fluir un tercer ïcido mineral en una tercera soluciïn acuosa a travïs del medio de separaciïn DGA en una direcciïn inversa.

2. El mïtodo segïn la reivindicaciïn 1, en el que al menos un 99, 5% del 227Ac introducido en la resina en la etapa ii) es regenerado en la etapa iv) .

3. El mïtodo de la reivindicaciïn 1 o la reivindicaciïn 2, en el que al menos un 95% del 227Th introducido en la resina en la etapa ii) es regenerado en la etapa iv) .

4. El mïtodo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende adicionalmente la etapa de:

y) almacenar dicha mezcla de 227Ac y 227Th durante un periodo suficiente para permitir el crecimiento interno de 223Ra mediante disminuciïn radioactiva, con lo que se re-forma una mezcla generadora que comprende 227Ac, 227Th y 223Ra.

5. El mïtodo segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la mezcla generadora tiene una actividad de 227Ac de al menos 1 GBq.

6. El mïtodo segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el sistema generador es almacenado en forma de una sal y puesto en contacto con un medio de separaciïn solamente cuando se requiere la separaciïn 223Ra.

7. El mïtodo segïn la reivindicaciïn 6, en el que dicho contacto se produce durante no mïs 1 dïa cada 1 a 8 semanas.

8. El mïtodo segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el medio de separaciïn DGA es una resina DGA.

9. El mïtodo segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el medio de separaciïn DGA comprende grupos de uniïn de N, N, N’, N’-tetrakis-2-etilhexildiglicolamida.

10. El mïtodo segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que dicho primer ïcido mineral es un ïcido seleccionado entre H2SO4, HNO3 y HCl, preferentemente HCl.

11. El mïtodo segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que dicho segundo ïcido mineral es un ïcido seleccionado entre H2SO4, HNO3 y HCl, preferentemente HCl.

12. El mïtodo segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la primera soluciïn eluida tiene un nivel de contaminaciïn de no mïs de 45 Bq de 227Ac por 1 MBq de 223Ra.

13. El mïtodo segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que las etapas de introducir la mezcla generadora en el medio de separaciïn DGA y eluir la primera soluciïn de 223Ra eluida proporciona una relaciïn de separaciïn de 223Ra respecto a 227Ac de al menos 10.000:1.

14. El mïtodo segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que dicho tercer ïcido mineral es un ïcido seleccionado entre H2SO4, HNO3 y HCl, preferentemente HCl.

Figura 1.

Figura 4. Ajuste experimental para experimento 3 de resina DGA


 

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