Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta de JAK.

Compuesto que es N2-(3,4,5-trimetil)fenil-5-metil-N4-(2-oxo-2,

3-dihidro-1,3-benzoxazol-5-il)-2,4-pirimidindiamina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Composiciones y mïtodos para la inhibiciïn de la ruta de JAK

Introducciïn CAMPO

La presente descripciïn se refiere a un compuesto y a su uso en el tratamiento de estados en los que la modulaciïn 10 de la ruta de JAK o la inhibiciïn de cinasas JAK, particularmente JAK3, es terapïuticamente ïtil.

ANTECEDENTES

Las cinasas Janus (o JAK) son una familia de proteïna tirosina cinasas citoplasmïticas que incluyen JAK1, JAK2,

JAK3 y TYK2. Cada una de las cinasas JAK es selectiva para los receptores de determinadas citocinas, aunque mïltiples cinasas JAK pueden afectarse por determinadas rutas de seïalizaciïn o citocinas particulares. Los estudios sugieren que JAK3 se asocia con la cadena gamma comïn (Dc) de los diversos receptores de citocina. En particular, JAK3 se une selectivamente a receptores y es parte de la ruta de seïalizaciïn de citocina para IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21. La cinasa JAK1 interacciona con, entro otros, los receptores para citocinas IL-2, IL-4, IL-7,

IL-9 e IL-21, mientras que JAK2 interacciona con, entro otros, los receptores para IL-9 y TNF-α. Tras la uniïn de determinadas citocinas a sus receptores (por ejemplo, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21) , se produce la oligomerizaciïn del receptor, dando como resultado que las colas citoplasmïticas de cinasas JAK asociadas se acerquen y facilitando la transfosforilaciïn de residuos de tirosina en la cinasa JAK. Esta transfosforilaciïn da como resultado la activaciïn de la cinasa JAK.

Las cinasas JAK fosforiladas se unen a diversas proteïnas transductoras de seïal y activadoras de la transcripciïn (STAT) . Estas proteïnas STAT, que son proteïnas de uniïn a ADN activadas mediante fosforilaciïn de residuos de tirosina, funcionan tanto como molïculas de seïalizaciïn como factores de transcripciïn y en ïltima instancia se unen a secuencias de ADN especïficas presentes en los promotores de los genes que responden a citocina (Leonard et al., (2000) , J. Allergy Clin. Immunol.105:877-888) . La seïalizaciïn de JAK/STAT se ha implicado en la mediaciïn de muchas respuestas inmunitarias anïmalas tales como alergias, asma, enfermedades autoinmunitarias tales como rechazo de trasplante (aloinjerto) , artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrïfica y esclerosis mïltiple, asï como en tumores malignos sïlidos y hematolïgicos tales como leucemia y linfomas. Para una revisiïn de la intervenciïn farmacïutica de la ruta de JAK/STAT vïase Frank, (1999) , Mol. Med. 5:432:456 y Seidel et al., (2000) ,

Oncogene 19: 2645-2656.

En particular, JAK3 se ha implicado en una variedad de procesos biolïgicos. Por ejemplo, se ha mostrado que la proliferaciïn y supervivencia de mastocitos murinos inducidos mediante IL-4 e IL-9 depende de la seïalizaciïn de JAK3 y cadena gamma (Suzuki et al., (2000) , Blood 96:2172-2180) . Teniendo un papel crucial en respuestas de 40 desgranulaciïn de mastocitos mediadas por receptores de IgE (Malaviya et al., (1999) , Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:807-813) , se ha mostrado que la inhibiciïn de la cinasa JAK3 impide reacciones de hipersensibilidad de tipo I, incluyendo anafilaxia (Malaviya et al., (1999) , J. Biol. Chem. 274:27028-27038) . Tambiïn se ha mostrado que la inhibiciïn de JAK3 da como resultado la supresiïn inmunitaria para el rechazo de aloinjerto (Kirken, (2001) , Transpl. Proc. 33:3268-3270) . Las cinasas, particularmente cinasas JAK3, tambiïn se han implicado en el

mecanismo implicado en estadios tempranos y tardïos de artritis reumatoide (Muller-Ladner et al., (2000) , J. Immunol. 164:3894-3901) ; esclerosis lateral amiotrïfica familiar (Trieu et al., (2000) , Biochem Biophys. Res. Commun. 267:22-25) ; leucemia (Sudbeck et al., (1999) , Clin. Cancer Res. 5:1569-1582) ; micosis fungoide, una forma linfoma de cïlulas T (Nielsen et al., (1997) , Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94:6764-6769) ; y crecimiento celular anïmalo (Yu et al., (1997) , J. Immunol. 159:5206-5210; Catlett- Falcone et al., (1999) , Immunity 10:105-115) .

Las cinasas JAK, incluyendo JAK3, se expresan abundantemente en cïlulas leucïmicas primarias de niïos con leucemia linfoblïstica aguda, la forma mïs comïn de cïncer infantil, y los estudios han correlacionado la activaciïn de STAT en determinadas cïlulas con seïales que regulan la apoptosis (Demoulin et al., (1996) , Mol. Cell. Biol, 16:4710-6; Jurlander et al., (1997) , Blood. 89:4146-52; Kaneko et al., (1997) , Clin. Exp. Immun. 109:185-193; y

Nakamura et al., (1996) , J. Biol. Chem. 271:19483-8) . Tambiïn se sabe que son importantes para la diferenciaciïn, funciïn y supervivencia de linfocitos. En particular, JAK3 desempeïa un papel esencial en la funciïn de linfocitos, macrïfagos y mastocitos. Dada la importancia de cinasas JAK, particularmente JAK3, el compuesto que modula la ruta de JAK, incluyendo los selectivos para JAK3, puede ser ïtil para tratar enfermedades o condiciones en las que la funciïn de linfocitos, macrïfagos o mastocitos estï implicada (Kudlacz et al., (2004) Am. J. Transplant 4:51-57;

Changelian (2003) Science 302:875-878) . Las condiciones en las que se contempla que la selecciïn como diana de la ruta de JAK o la modulaciïn de las cinasas JAK, particularmente JAK3, va a ser terapïuticamente ïtil incluyen, leucemia, linfoma, rechazo de trasplante (por ejemplo, rechazo de trasplante de islotes de pïncreas, aplicaciones de trasplante de mïdula ïsea (por ejemplo, enfermedad injerto contra huïsped) , enfermedades autoinmunitarias (por ejemplo, diabetes) e inflamaciïn (por ejemplo, asma, reacciones alïrgicas) . Condiciones que pueden beneficiarse de 65 la inhibiciïn de JAK3 se tratan en mïs detalle a continuaciïn.

En vista de los numerosos estados que se contempla que van a beneficiarse mediante el tratamiento que implica la modulaciïn de la ruta de JAK es inmediatamente evidente que el nuevo compuesto que modula rutas de JAK y mïtodos de uso de este compuesto deben proporcionar beneficios terapïuticos sustanciales a una amplia variedad de pacientes. En el presente documento se proporciona un compuesto de 2, 4-pirimidindiamina novedoso para su uso en el tratamiento de estados en los que la selecciïn como diana de la ruta de JAK o la inhibiciïn de cinasas JAK, particularmente JAK3, es terapïuticamente ïtil.

El documento WO 2008 118822 da a conocer composiciones y mïtodos para la inhibiciïn de la ruta de JAK. El documento WO 2008 9458 da a conocer compuestos de 2, 4-di (arilamino) -pirimidin-5-carboxamida como inhibidores de cinasa JAK.

Sumario En una realizaciïn, la presente descripciïn se refiere a N2- (3, 4, 5-trimetil) fenil-5-metil-N4- (2-oxo-2, 3-dihidro-1, 3

benzoxazol-5-il) -2, 4-pirimidindiamina en el tratamiento de estados en los que la modulaciïn de la ruta de JAK o la inhibiciïn de cinasas JAK, particularmente JAK2, JAK3, o ambas, serï terapïuticamente ïtil.

Una realizaciïn, descrita en el presente documento incluye un compuesto que es N2- (3, 4, 5-trimetil) fenil-5-metil-N4 (2-oxo-2, 3-dihidro-1, 3-benzoazol-5-il) -2, 4-pirimidindiamina, o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo.

Otra realizaciïn es el compuesto descrito anteriormente para su uso en un mïtodo de tratamiento de una enfermedad mediada por cinasa JAK, que incluye administrar a un sujeto una cantidad del compuesto eficaz para tratar o prevenir la enfermedad mediada por cinasa JAK.

Otra realizaciïn es una formulaciïn farmacïutica que incluye el compuesto descrito anteriormente. La terapia que usa el compuesto de 2, 4-pirimidindiamina y las formulaciones farmacïuticas descritas en el presente documento puede aplicarse sola, o puede aplicarse en combinaciïn con o complementaria a otras terapias inmunosupresoras.

A continuaciïn se proporciona una descripciïn mïs detallada para esta y otras realizaciones. 30

Descripciïn detallada VISIïN GENERAL

La invenciïn abarca N2- (3, 4, 5-trimetil) fenil-5-metil-N4- (2-oxo-2, 3-dihidro-1, 3-benzoazol-5-il) -2, 4-pirimidindiamina y las composiciones y el compuesto para su uso en el tratamiento de condiciones en las que la modulaciïn de la ruta de JAK o la inhibiciïn de cinasas JAK, particularmente JAK3, son terapïuticamente ïtiles. Tambiïn se describen formulaciones, usos como agentes de examen y otras utilidades.

TïRMINOS

Tal como se usan en el presente documento, se pretende que las siguientes palabras y frases tengan los significados expuestos a continuaciïn, excepto hasta el grado de que el contexto en el que se usan indique lo contrario o se defina expresamente que significan algo diferente.

El sïmbolo “-” significa un enlace sencillo, “=” significa un doble enlace,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que es N2- (3, 4, 5-trimetil) fenil-5-metil-N4- (2-oxo-2, 3-dihidro-1, 3-benzoxazol-5-il) -2, 4-pirimidindiamina,

o una sal farmacïuticamente aceptable del mismo. 5

2. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1, que es N2- (3, 4, 5-trimetil) fenil-5-metil-N4- (2-oxo-2, 3-dihidro-1, 3-benzoxazol5-il) -2, 4-pirimidindiamina, base libre.

3. Composiciïn farmacïutica que comprende el compuesto segïn la reivindicaciïn 1 ï 2. 10

4. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1 ï 2 o composiciïn farmacïutica segïn la reivindicaciïn 3 para su uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por cinasa JAK.

5. Compuesto o composiciïn farmacïutica para su uso segïn la reivindicaciïn 4, para su uso en el tratamiento de 15 rechazo de trasplante de aloinjerto en un receptor de trasplante.

6. Compuesto o composiciïn farmacïutica para su uso segïn la reivindicaciïn 4, para su uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria mediada por cïlulas T.

7. Compuesto o composiciïn farmacïutica para su uso segïn la reivindicaciïn 4, para su uso en el tratamiento de una enfermedad y/o trastorno del ojo.

8. Compuesto o composiciïn farmacïutica para su uso segïn la reivindicaciïn 4, para su uso en el tratamiento de asma. 25

9. Uso de un compuesto segïn la reivindicaciïn 1 ï 2 o una composiciïn farmacïutica segïn la reivindicaciïn 3 en la fabricaciïn de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por cinasa JAK.

10. Uso de un compuesto o una composiciïn farmacïutica segïn la reivindicaciïn 9, en la fabricaciïn de un 30 medicamento para tratar rechazo de trasplante de aloinjerto en un receptor de trasplante.

11. Uso de un compuesto o una composiciïn farmacïutica segïn la reivindicaciïn 9, en la fabricaciïn de un medicamento para tratar una enfermedad autoinmunitaria mediada por cïlulas T.

12. Uso de un compuesto o una composiciïn farmacïutica segïn la reivindicaciïn 9, en la fabricaciïn de un medicamento para tratar una enfermedad y/o trastorno del ojo.

13. Uso de un compuesto o una composiciïn farmacïutica segïn la reivindicaciïn 9, en la fabricaciïn de un medicamento para tratar asma.