Métodos para el tratamiento de desordenes dermatológicos.

Un compuesto de la fórmula (I) **Fórmula**

o sus sales farmacéuticamente aceptables de las mismas para su utilización en un procedimiento para tratar un trastorno dermatológico seleccionado del grupo de acné,

piel envejecida, dermatitis seborreica, rosácea , exceso de cera en el oído , trastorno de la glándula meibomiana, pseudofoliculitis, infecciones por levaduras, caspa, hidradenitis supurativa, rosácea ocular y trastorno de la glándula ecrina.

Métodos para el tratamiento de desordenes dermatológicos CAMPO DE LA INVENCIÓN [0001] La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)

o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de trastornos dermatológicos mediados por receptor – 5 de melanocortina (MC5) y dirigido a composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las melanocortinas son neuropéptidos derivadas de proopiomelanocortina (POMC) , que, en su mayoría, se expresa predominantemente en los núcleos arcuados del hipotálamos, de los lóbulos pituitarios y del núcleo del tracto solitario del tronco encefálico. [Gantz, I., et al., Molecular Cloning, Expression, and Gene Localization of a Fourth Melanocortin Receptor, J. Biolog. Chem., 1993, 268, 15174 – 15179.] Estos péptidos incluyen ACT, α– MSH, β–mesh, γ 1 – 3 – MSH y análogo sintético de NDP –αMSH (Wikberg, J E S, Melanocortin receptors: new opportunities in drug discover y , Exp. Opin. Ther. Patents, 2000, 11 (1) , 61 – 76) .

Estos péptidos se unen a cinco tipos de receptores de melanocortina (MC1 – MC5) , que son receptores acoplados a proteínas G que regulan positivamente la adenilato ciclasa. Los receptores MC4 y MC5 se distribuyen extensamente al cerebro y a la médula espinal, mientras que el receptor MC3 se localiza principalmente en el hipotálamo. [Gantz, I., et al., supra]. El receptor MC4 se activa selectivamente por αMSH y puede inducir la excrecencia de neuritas en células Neuro 2A. (Adan R.A.H, et al., Molecular Brian Research, 1996, 36, pág 37 – 44; Mountjoy, K.G., Mortud, M.T., Low, M.J., Simerly, R.B. and Cone, R.D., Mol. Endocrinol., 1994, 8, pág 1298 – 1308) . ACTH es un activador menos potente que α – MSH del receptor MC4. (Adan, R.A.H., Cone, R.D., Burbach, J.P.H. and Gispen, W.H., mol. pharmacol., 1994, 46, pág 1182 – 1190) . El receptor MC5 se activa, en orden descendente, por NDP –α– MSH > ACTH (1 – 24) ≥ α MSH ACHT (1 – 39) = β MSH >> γMSH (The Melanocortin Receptors, Cone, R.D., Editor, Human Press Inc., Totowa, N. J., 2000, Chen, W., pág 449 – 472) .

También se conocen las melanocortinas αMSH y ACTH por su capacidad pa estimular la pigmentación y la secreción de glucocorticoides adrenales, respectivamente. El papel de las melanocortinas, particularmente la α–

MSH, en la regulación de la actividad de la glándula sebácea (una glándula exocrina con un tipo de secreción holocrina) se mostró inicialmente en ratas. Más particularmente, los estudios mostraron que la extirpación del lóbulo intermedio de la pituitaria (que produce los péptidos POMC) provocaba un descenso de la producción de lípido sebáceo, con una restauración total de los niveles normales después de una terapia de restitución con α–MSH (Thody, A.J. and Shuster, Nature, 237, 346–347, 1972) . En un estudio de ratas que siguieron hipofisectomía total, el tratamiento con α–MSH provocó un aumento de la producción de sebo, aunque la restauración completa de la producción de sebo solamente se logró después del tratamiento con una combinación de α–MSH y testosterona (Thody, A.J., Shuster, S. J. Endocr. 64, 503–510, 1975; Eibling, F.J., Eibling, E., Raqndall, V. and Skinner, J. J. Endocr. 66, 407–412, 1975) . Se observó que los ratones desmayados en los que se eliminó el receptor MC5 mostraron un defecto intenso en la repulsión de agua y la termorregulación, debido al incremento de la producción de lípidos sebáceos (Chen, W., Nelly, M.A., Opitz–Araya, X., Thomas, R.E., Low, M.J. and Cone, R. Cell, 91, 788– 798, 1997) .

Se sabe que el receptor MC5 se expresa en las glándulas sebáceas humanas, y puede estar implicado en la regulación de la síntesis de lípido sebáceo humano. El receptor MC5 se ha clonado y caracterizado (Chhajlani, V., Muceniece, R., Wikberg, J.E.S., Biochem. Biophys. Res. Commun. 195, 866–873, 1993) . Además, se ha mostrado la presencia de ARNm del receptor MC5 en glándulas sebáceas humanas mediante RT–PCR y se detectó la proteína mediante inmunohistoquímica y análisis Western blot (Thiboutot, D., Sivarajah, Gililand, K., Cong, Z. and Clawson, G., Invest. Dermatol. 115 (4) , 614–619, 2000) .

El sebo humano se distingue del de otros mamíferos por su composición. Los principales lípidos del sebo humano son los triglicéridos, ésteres de ceras y escualeno (Green, R.S., Downing, D.T., Pocl, P.E., Strauss, J.S., JID 54, 240 – 247, 1970) . El escualeno, por ejemplo, no se encuentra en muchos mamíferos con la excepción de la nutria y el castor. El triglicérido, que es un componente principal del sebo humano, está pobremente representado en otras especies (por ejemplo, el chimpancé) y en muchas parece estar totalmente ausente (Thody, A.J., Shuster, S., Physiolog. Rev. 69, 383 – 415, 1989) . Además las melacortinas pueden tener efectos distintos sobre células de diferentes especies. Por ejemplo, la α – MSH (EC 50 = 3, 7 nM) y ACTH (EC 50 = 16, 4 nM) son potentes agentes lipolíticos de los adipositos de conejo, mientras que en la rata sólo la ACTH (EC 50 = 1, 34 nM) tiene actividad lipolítica potente (Ramachadran, J., Lee, V., 428, 339 – 346, 1987; Richter, W.O., Schwandt, P., Neuropeptides 9, 59

– 74, 1987) . A pesar de la actividad lipolítica en roedores y conejos, la ACTH tiene muy poco efecto sobre la lipólisis de adipositos aislados humanos y de primates no humanos, incluso a concentraciones tan elevadas como 1 μM (Ng,

T.B. Comparative Biochem, 97, 441 – 446, 1990) . De esta forma definir el papel de las melanocortinas y sus receptores en sistemas modelo sebáceos de animales no predice necesariamente su papel en una regulación de lípidos sebáceos humanos.

Eisinger, M., et al., en la patente U.S. 7, 049, 331, publicada el 23 de mayo de 2006, describen derivados de 1, 2, 4 – tiadiazol útiles como moduladores del receptor de melanocortina. Eisinger, M., et al., en la patente U.S 7, 319, 107, publicada el 15 de enero de 2008, describen derivados de tiadiazolio útiles como moduladores del receptor de melanocortina.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se dirige a un compuesto de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método para el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo formado por acné, piel envejecida, dermatitis seborreica, rosácea, exceso de cera en el oído, trastorno de la glándula meibomiana, pseudofoliculitis, infección de levaduras, caspa, hidradenitis supurativa, rosácea ocular y trastorno de la glándula ecrina.

La presente invención se dirige, además, a un compuesto de fórmula (Ia)

o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también conocido como 1 – [ (2 – metoxi – fenilo) – (2 – metoxi

– fenilamino) – metil – ene] – 3 – fenil – tiourea; o su correspondiente forma tautomérica, un compuesto de fórmula (Ib)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también conocido como 1 – [ (2 – metoxi – fenilo) – (2 – metoxi – fenilimino) – metil] – 3 – fenil – tiourea, para tratar un trastorno seleccionado del grupo formado por acné, piel envejecida, dermatitis seborreica, rosácea, exceso de cera en el oído, trastorno de la glándula meibomiana, pseudofoliculitis, infección de levaduras, caspa, hidradenitis supurativa, rosácea ocular y trastorno de la glándula ecrina.

La presente invención se dirige, además, a una composición farmacéutica que incluye un portador aceptable y el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una ilustración de la invención es una composición farmacéutica realizada mezclando el compuesto de fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable. Ilustrar la invención es un proceso para fabricar una composición farmacéutica que incluye la mezcla del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.

Una realización de la presente invención es un compuesto o una composición farmacéutica como se describe en la presente para el tratamiento de un trastorno dermatológico, seleccionado entre: (a) acné, (b) piel envejecida, (c) dermatitis seborreica, (d) rosácea, (e) exceso de... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I)

o sus sales farmacéuticamente aceptables de las mismas para su utilización en un procedimiento para tratar un trastorno dermatológico seleccionado del grupo de acné, piel envejecida, dermatitis seborreica, rosácea , exceso de cera en el oído , trastorno de la glándula meibomiana, pseudofoliculitis, infecciones por levaduras, caspa, hidradenitis supurativa, rosácea ocular y trastorno de la glándula ecrina.

2. Un compuesto para su utilización como se reivindica en la reivindicación 1, en la que el trastorno dermatológico es el acné.

3. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende la mezcla de un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un producto preparado mediante la mezcla de un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. La utilización de un compuesto como un compuesto de la fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para tratar: (a) acné, (b) piel envejecida, (c) dermatitis seborreica, (d) rosácea, (e) exceso de cera en el oído, (f) trastorno de la glándula meibomiana, (g) pseudofoliculitis, (h) infecciones por levaduras, (i) caspa, (j) hidradenitis supurativa, (k) rosácea ocular o (i) trastorno de la glándula ecrina, en un sujeto en necesidad de los mismos.

7. El compuesto para su utilización como se reivindica en la reivindicación 1, en la que el compuesto tiene la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El compuesto para su utilización como se reivindica en la reivindicación 1, en la que el compuesto tiene la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. La composición farmacéutica según la reivindicación 3, en la que el compuesto tiene la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. La composición farmacéutica según la reivindicación 3, en la que el compuesto tiene la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.