Revestimientos para dispositivos implantables que comprenden polímeros de ácido láctico y métodos para fabricar los mismos.

Un artículo médico que comprende un sustrato implantable que presenta un revestimiento,

revestimiento que incluye un polímero que comprende un ácido poliláctico carboxilado o un copolímero en bloque que presenta al menos una fracción que comprende un ácido poliláctico carboxilado,

en el que el ácido poliláctico carboxilado tiene la fórmula (D):

en la que

X se elige del grupo consistente en NH y S;

R comprende un grupo aromático seleccionado del grupo consistente en un grupo fenilo y grupos fenilo sustituidos;

en el que el peso molecular del ácido poliláctico carboxilado es aproximadamente 1.000 a aproximadamente 20.000.

Revestimientos para dispositivos implantables que comprenden polímeros de ácido láctico y métodos para fabricar los mismos

ANTECEDENTES

1. Campo de la invención [0001] La presente invención se dirige a los revestimientos para dispositivos de administración de fármacos, tal como stents vasculares liberadores de fármacos y métodos para producir los mismos.

2. Descripción del estado de la técnica [0002] La angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) es un procedimiento para tratar enfermedades del corazón. Se introduce de forma percutánea en el sistema cardiovascular de un paciente un conjunto de catéter que presenta una parte de balón por la arteria femoral o braquial. Se avanza el conjunto de catéter por la vasculatura coronaria hasta que la parte de balón se coloca a lo largo de la lesión oclusiva. Una vez está en posición a lo largo de la lesión, el balón se hincha hasta un determinado tamaño para comprimir de forma radial contra la placa aterosclerótica de la lesión con el fin de remodelar la pared del lumen. A continuación, el balón se deshincha a un perfil menor para permitir que el catéter se retire de la vasculatura del paciente.

Un problema asociado al procedimiento anterior incluye la formación de colgajos de la íntima o revestimientos arteriales rasgados que pueden colapsar y ocluir el conducto una vez el balón se ha deshinchado. Puede aparecer vasoespasmo, que aunque sea temporal, puede hacer que el paciente padezca dolor en el pecho y otros síntomas. Además, se puede desarrollar trombosis y reestenosis de la arteria tras varios meses después del procedimiento, lo que puede requerir otro procedimiento de angioplastia o una intervención quirúrgica de bypass. Con el fin de reducir la oclusión total o parcial de la arteria mediante el colapso del revestimiento arterial o vasoespasmo y con el fin de reducir la probabilidad de desarrollar trombosis y reestenosis, se implanta un stent en el lumen para mantener la permeabilidad vascular.

Los stents se utilizan no solo como una intervención mecánica sino también como vehículo para proporcionar terapia biológica. Como intervención mecánica, los stents actúan como andamios, funcionan para mantener abierta de forma física la pared del conducto y, si se desea, para expandirla. Normalmente, los stents son capaces de comprimirse, de forma que puedan insertarse por pequeños vasos sanguíneos mediante catéteres y, a continuación, expandirse hasta un diámetro mayor una vez se encuentren en la ubicación deseada. Entre los ejemplos en la literatura de patentes que exponen stents que se han aplicado en procedimientos de ACTP se incluyen los stents ilustrados en la patente estadounidense nº 4.733.665 concedida a Palmaz, la patente estadounidense nº 4.800.882 concedida a Gianturco, y la patente estadounidense nº

4.886.062 concedida a Wiktor.

La terapia biológica puede conseguirse medicando los stents. Los stents medicados mantienen la administración local de una sustancia terapéutica en el lugar deseado. Con el fin de proporcionar una 35 concentración eficaz para el lugar tratado, la administración sistémica de tal medicación normalmente produce efectos secundarios tóxicos o adversos para el paciente. La administración local es un método preferido de tratamiento porque se administran niveles totales menores de medicación en comparación con las dosis sistémicas, pero se concentran en un lugar determinado. Por lo tanto, la administración local produce menos efectos secundarios y consigue más resultados favorables. Un método propuesto para medicar stents implica el

uso de un portador polimérico revestido en la superficie de un stent. Se aplica en el stent una solución que incluye un solvente, un polímero disuelto en el solvente, y una sustancia terapéutica dispersa en la mezcla. Se deja que el solvente se evapore, dejando en la superficie del stent un revestimiento del polímero y la sustancia terapéutica impregnada en el polímero.

Por ejemplo, EP1932551 expone un artículo médico (preferiblemente un stent) que comprende un 45 revestimiento que incluye un polímero que comprende un ácido poliláctico carboxilado o un copolímero en bloque que presenta al menos una fracción que comprende ácido poliláctico carboxilado en el que el peso molecular del ácido poliláctico carboxilado es 1.000 a 20.000.

La administración local de agentes terapéuticos mediante stents ha mostrado algunos resultados favorables a la hora de reducir reestenosis. Sin embargo, existe una gran necesidad de revestimientos mejores y

más eficaces para la administración de fármaco local. Por ejemplo, es recomendable presentar revestimientos de stent biológicamente absorbibles que posean propiedades biológicamente beneficiosas, tasa de absorción mejorada, una tasa de liberación de fármacos que puede modularse y buenas propiedades mecánicas. Las formas de realización de la presente invención exponen tales revestimientos.

SUMARIO

Se presenta un artículo médico que comprende un sustrato implantable que presenta un revestimiento, revestimiento que incluye un polímero biológicamente absorbible que comprende un ácido poliláctico carboxilado o copolímeros en bloque que presentan al menos una fracción que comprende un ácido poliláctico carboxilado.

Los copolímeros en bloque incluyen copolímeros dibloque, copolímeros tribloque o mezclas de estos, tal como copolímeros dibloque y copolímeros tribloque que presentan al menos una fracción biocompatible. Entre los ejemplos de fracciones biocompatibles se incluyen polietilenglicol, poli (óxido de etileno) , poli (propilenglicol) , poli (tetrametilenglicol) , óxido de polietileno-co-óxido de propileno, £-caprolactona, ß-butirolactona, 0valerolactona, glicólido, poli (N-vinil pirrolidona) , poli (ácido acrilamido metilpropano sulfónico) y sales de este,

sulfonato de poliestireno, dextrano sulfonado, polifosfacenos, poli (ortoésteres) , poli (carbonato de tirosina) , ácido hialurónico o derivados de este, copolímeros de polietilenglicol con ácido hialurónico o derivados de este, heparina, copolímeros de polietilenglicol con heparina, un copolímero de injerto de poli (L-lisina) y polietilenglicol.

Se presenta un método para fabricar un artículo médico, el método incluye aplicar un revestimiento sobre al menos una parte de un sustrato implantable, revestimiento que incluye un polímero biológicamente absorbible que comprende un ácido poliláctico carboxilado o copolímeros en bloque que presentan al menos una fracción que comprende un ácido poliláctico carboxilado.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

1. Términos y definiciones [0010] Se aplican las siguientes definiciones:

Los términos revestimientos y/o polímeros “biológicamente degradables”, “biológicamente erosionables”, “biológicamente absorbibles” y “biológicamente reabsorbibles”, que se usan indistintamente, se definen como revestimientos y/o polímeros que son capaces de degradarse, disolverse y/o erosionarse completamente con el tiempo cuando se exponen a fluidos corporales tales como sangre y el cuerpo los reabsorbe, absorbe y/o elimina de forma gradual. Los procesos de descomposición y absorción y eliminación final del revestimiento y/o polímero pueden provocarse, por ejemplo, por hidrólisis, procesos metabólicos, erosión de superficie o en masa y similares.

Cuando se hace referencia a revestimientos y/o polímeros de stent “biológicamente degradables”, “biológicamente erosionables”, “biológicamente absorbibles” y “biológicamente reabsorbibles” que forman tales revestimientos de stent, se entiende que una vez que el proceso de degradación, erosión, absorción y/o reabsorción ha terminado, no quedará revestimiento en el stent. Siempre que los términos “degradable”, “biodegradable” o “biológicamente degradable” se usan en la presente solicitud, se pretende que incluyan en términos generales revestimientos y/o polímeros biológicamente degradables, biológicamente erosionables, biológicamente absorbibles y biológicamente reabsorbibles.

Las capacidades de “biodegradación”, “bioerosión, “bioabsorción” y “bioreabsorción” se definen como propiedades inherentes del revestimiento y/o polímero haciendo al revestimiento y/o polímero biológicamente degradable, biológicamente erosionable o biológicamente absorbible y biológicamente reabsorbible.

El término “rápida liberación” se define como liberación in vivo de prácticamente toda la cantidad del fármaco del revestimiento de stent... [Seguir leyendo]

1. Un artículo médico que comprende un sustrato implantable que presenta un revestimiento, revestimiento que incluye un polímero que comprende un ácido poliláctico carboxilado o un copolímero en bloque que presenta al menos una fracción que comprende un ácido poliláctico carboxilado, en el que el ácido poliláctico carboxilado tiene la fórmula (D) :

en la que X se elige del grupo consistente en NH y S; R comprende un grupo aromático seleccionado del grupo consistente en un grupo fenilo y grupos fenilo 10 sustituidos;

en el que el peso molecular del ácido poliláctico carboxilado es aproximadamente 1.000 a aproximadamente 20.000.

2. Artículo médico según la reivindicación 1, en el que el artículo médico es un stent.

3. Artículo médico según la reivindicación 1, en el que el ácido poliláctico incluye D-ácido poliláctico, L-ácido 15 poliláctico o DL-ácido poliláctico.

4. Artículo médico según la reivindicación 1, en el que el ácido poliláctico carboxilado tiene la fórmula (E) :

5. Artículo médico según la reivindicación 1, en el que el ácido poliláctico carboxilado tiene la fórmula (F) :

6. Artículo médico según la reivindicación 1, en el que el copolímero en bloque incluye un copolímero dibloque, un copolímero tribloque o mezclas de estos.

7. Artículo médico según la reivindicación 6, en el que el copolímero dibloque y el copolímero tribloque incluyen al menos una fracción biocompatible.

8. Artículo médico según la reivindicación 7, en el que la fracción biocompatible se elige de un grupo

consistente en poli (óxido de etileno) , poli (propilenglicol) , poli (tetrametilenglicol) , óxido de polietileno-coóxido de propileno) , £-caprolactona, ß-butirolactona, 0-valerolactona, glicólido, poli (N-vinil pirrolidona) , poli (ácido acrilamido metilpropano sulfónico) y sales de este, sulfonato de poliestireno, dextrano sulfonado, polifosfacenos, poli (ortoésteres) , poli (carbonato de tirosina) , ácido hialurónico o derivados de este, copolímeros de polietilenglicol con ácido hialurónico o derivados de este, heparina, copolímeros de polietilenglicol con heparina, un copolímero de injerto de poli (L-lisina) y polietilenglicol.

9. Artículo médico según la reivindicación 7, en el que la fracción biocompatible es polietilenglicol.

10. Artículo médico según la reivindicación 1, en el que el revestimiento incluye además un polímero biológicamente absorbible.

11. Artículo médico según la reivindicación 10, en el que el polímero biológicamente absorbible se elige de un

grupo consistente en poli (hidroxibutirato) , poli (hidroxivalerato) , poli (hidroxibutirato-co-valerato) , poli (caprolactona) , poli (lactida-co-glicólido) , polietilenglicol-bloque-tereftalato de polibutileno, polietilenglicolbloque-tereftalato de polibutileno-bloque-polietilenglicol, tereftalato de polibutileno-bloque-polietilenglicolbloque-tereftalato de polibutileno, polietilenglicol-bloque-poli (caprolactona) , polietilenglicol-bloquepoli (caprolactona) -bloque-polietilenglicol, poli (caprolactona) -bloque-polietilenglicol-bloque-poli (caprolactona) y mezclas de los mismos.

12. Artículo médico según la reivindicación 1, que comprende además un agente biológicamente activo incorporado en el revestimiento.

13. Método para fabricar un artículo médico como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-12, método que incluye depositar un revestimiento como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-12 en al menos una parte de un sustrato implantable.