Composición farmacéutica que comprende una mezcla solvente y un derivado o análogo de vitamina D.

Una composición tópica, sustancialmente anhidra, estable al almacenamiento,

que comprende una mezcla homogénea de

(a) una cantidad terapéuticamente eficaz de calcipotriol en forma disuelta;

(b) una mezcla solvente que consiste prácticamente en un solvente éster de ácido graso seleccionado del grupo que consiste de ésteres de glicerilo, por ejemplo triglicéridos de ácidos grasos, isopropil ésteres de ácidos alcanoicos o alquenoicos de C10-18 por ejemplo miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, isoestearato de isopropìlo, linoleato de isopropilo, monooleato de isopropilo, o ésteres de propilenglicol, por ejemplo,

dipelargonato de propilenglicol, o mezclas de estos;

un co-solvente éter de alquilo graso que es un compuesto de la fórmula general I H(OCH2C(R2)H)xR1, en donde R1 es una cadena de alquilo de C1-20 lineal o ramificada, cada R2 es individualmente hidrógeno o CH3, y x es un entero de 2-60; y

un potenciador de penetración lipófilo seleccionado del grupo que consiste de N-alquilpiperidona, Nalquilpirrolidona, tales como N-metilpirrolidona o N-hidroxialquilpirrolidona, o dimetilacetamida, dimetilsulfóxido o 2-pirrolidona;

en donde la relación del solvente éster de ácido graso a co-solvente éter de alquilo graso a potenciador de penetración está en el intervalo de 50:25:25 a 75:10:15;

dicha mezcla solvente se incluye en la composición en una cantidad que es suficiente para disolver eficazmente dicho calcipotriol, y

(c) un portador farmacéuticamente aceptable sustancialmente anhidro.

Composición farmacéutica que comprende una mezcla solvente y un derivado o análogo de vitamina D

Campo de la invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica tópica que comprende un derivado o análogo biológicamente activo de la vitamina D, denominado calcipotriol, disuelto en una mezcla solvente triple, y su uso en el tratamiento de enfermedades y afecciones dérmicas.

Antecedentes de la invención La soriasis es una enfermedad inflamatoria crónica de la piel que se manifiesta como placas descamativas, eritematosas, secas que resultan de la hiperqueratosis. Las placas se encuentran más frecuentemente en los codos, rodillas y cuero cabelludo, aunque lesiones más extensas pueden aparecer en otras partes del cuerpo, notablemente en la región lumbosacra. El tratamiento más común de la soriasis suave a moderada implica la aplicación tópica de una composición que contiene un corticosteroide como el ingrediente activo. Aunque eficaces, los corticosteroides tienen la desventaja de un número de efectos adversos tales como atrofodermia, estrías, erupciones acneiformes, dermatitis perioral, crecimiento excesivo de hongos y bacterias de la piel, hipopigmentación de la piel pigmentada y rosácea.

Por muchos años, sin embargo, un tratamiento no esteroidal ventajoso de la soriasis ha consistido en el tratamiento tópico con el compuesto análogo de la vitamina D, calcipotriol, formulado en una composición de ungüento (comercializada como ungüento Daivonex® o Dovonex® por LEO Pharma) en la que el calcipotriol se presenta en una composición en solución o crema (comercializada como crema Daivonex® o Dovonex® por LEO Pharma) . El solvente en la composición de ungüento es propilenglicol que tiene la ventaja de potenciar la penetración del ingrediente activo en la piel, que conduce a una eficacia mejorada, pero que también se conoce por actuar como un irritante de la piel. Así, se informó que la inclusión de propilenglicol en composiciones tópicas frecuentemente causa que los pacientes desarrollen dermatitis por contacto (un estudio informó una serie de reacciones irritantes al propilenglicol de 12.5%, cf. M. Hannuksela y otros, Contact Dermatitis 1, 1975, págs. 112-116) , y el número de reacciones irritantes aumenta cuando se usa propilenglicol en altas concentraciones (revisado por J. Catanzaro y J. Graham Smith, J. Am. Acad. Dermatol. 24, 1991, pp. 90-95) . Debido a la penetración mejorada del calcipotriol en la piel como resultado, entre otros, de la presencia del propilenglicol, el ungüento Daivonex® se encontró que era más eficaz en el tratamiento de las lesiones soriáticas que la crema Daivonex®, pero también causó irritación en la piel en una proporción significativa de pacientes de soriasis.

Es por lo tanto un objetivo de la invención proporcionar una composición tópica que comprende un derivado o análogo de la vitamina D como el ingrediente activo, que tiene propiedades de penetración en la piel y actividad biológica comparables a las del ungüento Daivonex®, pero que no contiene propilenglicol como el solvente.

Mientras los aceites vegetales y derivados de estos tales como triglicéridos de cadenas medias basados en fracciones de aceite de nuez de coco se usaron previamente como alternativas a los solventes alcohólicos para formular derivados de la vitamina D en composiciones tópicas, cf. Estados Unidos 2008/0239681, su poder para disolver análogos de la vitamina D tales como el calcipotriol es más bien bajo. Así, encontramos que se requiere aproximadamente 50% MCT para disolver completamente el calcipotriol en una composición de ungüento probada. A este nivel de MCT, la composición no es físicamente estable ya que se observa una pronunciada separación en fases. Un objetivo de esta invención fue por lo tanto identificar una mezcla de solventes no alcohólicos adecuada para proporcionar la disolución completa del calcipotriol en una cantidad que es lo suficientemente baja para evitar sustancialmente la separación de fases cuando se mezcla con el ungüento base. Por otra parte, la mezcla de solventes debe ser tal que el calcipotriol, que se conoce es inestable en presencia de sustancias o impurezas ácidas, no se degrade significativamente durante la vida útil de la composición de ungüento.

Resumen de la invención La piel humana, particularmente la capa externa, el estrato córneo, proporciona una barrera eficaz contra la penetración de patógenos microbianos y químicos tóxicos. Si bien esta propiedad de la piel es generalmente beneficiosa, complica la administración dérmica de productos farmacéuticos ya que una gran cantidad, si no la mayoría, del ingrediente activo aplicado sobre la piel de un paciente que padece de una enfermedad dérmica puede no penetrar en las capas viables de la piel donde ejerce su actividad. Para asegurar una penetración adecuada del ingrediente activo a la dermis y la epidermis, generalmente se prefiere incluir el ingrediente activo en un estado disuelto, típicamente en presencia de un solvente en la forma de un alcohol, por ejemplo etanol, o diol, por ejemplo propilenglicol. El propilenglicol es un potenciador de penetración bien conocido, es decir, una sustancia que es capaz de penetrar el estrato córneo y "atraer" los componentes de bajo peso

molecular tal como los componentes terapéuticamente activos en el vehículo en la epidermis. El propilenglicol puede por sí mismo dar lugar a una irritación significativa de la piel, y es además capaz de "llevar" componentes de bajo peso molecular y potencialmente irritantes del vehículo dentro de la epidermis, que conduce al efecto irritante general de los vehículos convencionales que incluyen al propilenglicol. Por esta razón, la presencia del propilenglicol como solvente en composiciones destinadas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de la piel puede exacerbar la respuesta inflamatoria.

En la investigación que condujo a la presente invención, fue un objetivo identificar un solvente que fuera igualmente eficaz para disolver un compuesto escasamente soluble, tal como un análogo de la vitamina D como alcoholes o dioles de bajo peso molecular, pero que no fuera alcohólico. Fue sorprendente encontrar que ciertas mezclas de solventes seleccionados a partir de diferentes clases de solventes permitieron a los presentes inventores proporcionar una composición tópica que, mientras asegura una penetración satisfactoria del análogo de la vitamina D en las capas viables de la piel, es homogéneo y físicamente estable, y en el que el análogo de la vitamina D es químicamente estable.

La invención se relaciona con una composición tópica, sustancialmente anhidra, estable al almacenamiento, que comprende una mezcla homogénea de

(a) una cantidad terapéuticamente eficaz de calcipotriol en forma disuelta;

(b) una mezcla solvente que consiste prácticamente en un solvente éster de ácido graso seleccionado del grupo que consiste de ésteres de glicerilo, por ejemplo triglicéridos de ácidos grasos, isopropil ésteres de ácidos alcanoicos o alquenoicos de C10-18 por ejemplo miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, isoestearato de isopropìlo, linoleato de isopropilo, monooleato de isopropilo, o ésteres de propilenglicol, por ejemplo, dipelargonato de propilenglicol, o mezclas de estos; un co-solvente éter de alquilo graso que es un compuesto de la fórmula general I H (OCH2C (R2) H) xR1, en donde R1 es una cadena de alquilo de C1-20 lineal o ramificada, cada R2 es individualmente hidrógeno o CH3, y x es un entero de 2-60; y un potenciador de penetración lipófilo seleccionado del grupo que consiste de N-alquilpiperidona, N-alquilpirrolidona, tal como N-metilpirrolidona o N-hidroxialquilpirrolidona, o dimetilacetamida, dimetilsulfóxido o 2-pirrolidona; en donde la relación del solvente éster de ácido graso a co-solvente éter de alquilo graso a potenciador de penetración está en el intervalo de 50:25:25 a 75:10:15; dicha mezcla solvente se incluye en la composición en una cantidad que es suficiente para disolver eficazmente dicho calcipotriol, y

(c) un portador farmacéuticamente aceptable sustancialmente anhidro.

En otro aspecto, la invención se refiere a una composición como se describe en la presente para usar en el tratamiento de enfermedades o afecciones dermatológicas.

Breve descripción de las figuras

La Figura1 es un gráfico que muestra la penetración del calcipotriol a partir de una composición de acuerdo con la invención.

La Figura 2 es una representación esquemática de la activación del gen que codifica la catelicidina por la vitamina D3 en los queratinocitos humanos. El mecanismo de activación del gen de la catelicidina se usa en un ensayo biológico... [Seguir leyendo]

1. Una composición tópica, sustancialmente anhidra, estable al almacenamiento, que comprende una mezcla homogénea de

(a) una cantidad terapéuticamente eficaz de calcipotriol en forma disuelta;

(b) una mezcla solvente que consiste prácticamente en un solvente éster de ácido graso seleccionado del grupo que consiste de ésteres de glicerilo, por ejemplo triglicéridos de ácidos grasos, isopropil ésteres de ácidos alcanoicos o alquenoicos de C10-18 por ejemplo miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, isoestearato de isopropìlo, linoleato de isopropilo, monooleato de isopropilo, o ésteres de propilenglicol, por ejemplo, dipelargonato de propilenglicol, o mezclas de estos; un co-solvente éter de alquilo graso que es un compuesto de la fórmula general I H (OCH2C (R2) H) xR1, en donde R1 es una cadena de alquilo de C1-20 lineal o ramificada, cada R2 es individualmente hidrógeno o CH3, y x es un entero de 2-60; y un potenciador de penetración lipófilo seleccionado del grupo que consiste de N-alquilpiperidona, Nalquilpirrolidona, tales como N-metilpirrolidona o N-hidroxialquilpirrolidona, o dimetilacetamida, dimetilsulfóxido o 2-pirrolidona; en donde la relación del solvente éster de ácido graso a co-solvente éter de alquilo graso a potenciador de penetración está en el intervalo de 50:25:25 a 75:10:15; dicha mezcla solvente se incluye en la composición en una cantidad que es suficiente para disolver eficazmente dicho calcipotriol, y

(c) un portador farmacéuticamente aceptable sustancialmente anhidro.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el solvente éster de ácido graso consiste prácticamente de triglicéridos de cadena media.

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el co-solvente éter de alquilo graso es polioxipropileno-15-estearil éter, polioxipropileno-11-estearil éter, polioxipropileno-14-butil éter, polioxipropileno-10cetil éter, polioxipropileno-3-miristil éter, polioxipropileno-5-ceteth 20.

4. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde dicha mezcla solvente (b) se incluye en la composición en una cantidad en el intervalo de 0.1% a 15% en peso de la composición, preferentemente 1-14% en peso, 2-12% en peso o 5-10% en peso, tal como 10% en peso de la composición.

5. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde la relación de solvente éster de ácido graso a co-solvente éter de alquilo graso a potenciador de penetración es 60:15:25.

6. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 que comprende 0.5-12% p/p, 1-10% p/p, 28% p/p, 4-7 o 5% p/p o 6% p/p del solvente éster de ácido graso.

7. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6 que comprende 0.1-5% p/p, 0.2-4% p/p, 13% p/p o 1.2-2% p/p tal como 1.5% p/p del co-solvente éter de alquilo graso.

8. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 que comprende 0.1-6% p/p, 0.3-5% p/p, 0.54% p/p, o 1-3.5% p/p, 2-3% p/p, o 2.5% p/p del potenciador de penetración.

9. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 que además comprende un agente antiirritante.

10. Una composición de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el agente anti-irritante es mentol, eucaliptol o nicotinamida.

11. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 que además comprende un agente capaz de neutralizar las impurezas ácidas o productos de degradación presentes en la composición.

12. Una composición de acuerdo con la reivindicación 11, en donde dicho agente es una amina tal como trietanolamina, trometamol, monoetanolamina o dietanolamina.

13. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde el portador comprende al menos una parafina seleccionada de parafinas que consiste en hidrocarburos con longitudes de cadena de C5 a C60, las longitudes de cadena alcanzan un máximo de C14-16, C18-22, C20-22, C20-26, C28-40, y C40-44 (determinado por cromatografía de gases) , o mezclas de estos.

14. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, que además comprende un ingrediente que aumenta la viscosidad.

15. Una composición de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el ingrediente que aumenta la viscosidad es una cera.

16. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, que además comprende una cera de silicona o un aceite de silicona volátil.

17. Una composición de acuerdo con la reivindicación 16, en donde el aceite de silicona volátil es ciclometicona o dimeticona.

18. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17 que comprende 0.001-0.5 mg/g, preferentemente 0.002-0.25 mg/g, particularmente 0.005-0.05 mg/g, de calcipotriol.

19. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-18 que comprende

0.003-0.008% p/p calcipotriol 5-8% p/p de triglicéridos de cadena media 1-3% p/p de N-metilpirrolidona 1-2% p/p de polioxipropileno-15-estearil éter 80-90% p/p de portador de parafina.

20. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, que además comprende uno o más ingredientes adicionales terapéuticamente activos.

21. Una composición de acuerdo con la reivindicación 20, en donde tales ingredientes activos adicionales son seleccionados del grupo que consiste de fármacos antiinflamatorios tales como corticosteroides, tal como betametasona y ésteres de este, por ejemplo el éster de valerato o dipropionato, clobetasol o ésteres de este, tal como el propionato, hidrocortisona o ésteres de estos, tal como el acetato; fármacos antiinflamatorios no esteroides tales como naproxeno, indometacina, diclofenaco, ibuprofeno, dexibuprofeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, piroxicam, tenoxicam, lornoxicam o nabumeton, inhibidores de la fosfodiestreasa 4 o inhibidores de la MAP cinasa p38 .

22. Una composición de acuerdo con la reivindicación 21, en donde el ingrediente activo adicional se selecciona del grupo que consiste de betametasona y un éster de esta, por ejemplo el éster de valerato o dipropionato.

23. Una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-22 para usar en el tratamiento de enfermedades o afecciones dermatológicas.

24. Una composición de acuerdo con la reivindicación 23 para usar en el tratamiento de enfermedades o afecciones dermatológicas seleccionadas del grupo que consiste de soriasis, pustulosis palmoplantar, ictiosis, rosácea, dermatitis y acné.