Método para producir un compuesto insaturado aromático.

Un procedimiento para producir un compuesto insaturado aromático de fórmula (4)

en donde Ar representa un grupo aromático opcionalmente sustituido o un grupo heteroaromático opcionalmentesustituido,

e Y representa un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 9 átomos de carbono, un grupo ariloxicarboniloque tiene de 7 a 13 átomos de carbono, un grupo aralquiloxicarbonilo que tiene de 8 a 14 átomos de carbono, o ungrupo ciano;

que comprende hacer reaccionar

(a) un compuesto de fórmula (1)

Ar- H (1)

en donde Ar tiene el mismo significado definido anteriormente

con

(b) un compuesto de fórmula (2)

en donde Y tiene el mismo significado definido anteriormente, y Z representa un alcoxi C1 a C4, o uncompuesto de fórmula (3)

en donde Y y Z tienen el mismo significado definido anteriormente, en presencia de (c) un ácido o uncompuesto seleccionado entre oxihaluro de fósforo, haluro de fósforo, haluro de tionilo y haluro de sulfurilo.

Metodo para producir un compuesto insaturado aromatico. La presente invención se refiere a un proceso para producir un compuesto insaturado aromático. Un compuesto insaturado aromático de fórmula (4)

en donde Ar representa un grupo aromático opcionalmente sustituido o un grupo heteroaromático opcionalmente sustituido, e Y representa un grupo captador de electrones (en adelante, abreviado como compuesto insaturado aromático (4') ) es útil como, por ejemplo, un intermedio sintético de agentes médicos y agrícolas o similares. Por ejemplo, se conoce un compuesto de la siguiente fórmula (7)

como intermedio sintético de fluvastatina útil como fármaco para la hiperlipidemia como se describe también, por ejemplo, en el documento WO 01/92223.

Los compuestos de las siguientes fórmulas (8) y (9) son compuestos que se desarrollan como remedio para la 20 arterioesclerosis como se describe también en los documentos JPH09-202775-A y JPH07-206842-A, respectivamente.

Como procedimiento para producir semejante compuesto insaturado aromático (4) , se conoce, por ejemplo, un procedimiento que hace reaccionar un haluro aromático con un ácido acrílico tal como ácido acrílico y similares en 25 presencia de un catalizador de paladio y una base (por ejemplo, documento WO 01/92223) , sin embargo, se requiere utilizar un haluro aromático que presenta una alta carga sobre el medio ambiente, como materia prima, y adicionalmente, se produce un haluro de hidrógeno como producto secundario con el progreso de la reacción. Además, puesto que se requiere que el haluro de hidrógeno anteriormente mencionado sea neutralizado con una base, ésta no es necesariamente una reacción con una elevada economía de átomos desde el punto de vista de la materia prima.

Por otra parte, como procedimiento con una elevada economía de átomos, existe un procedimiento que utiliza un compuesto de fórmula (1)

Ar-H (1)

en donde, Ar se define como antes, como materia prima y lo hace reaccionar con un compuesto de ácido acrílica. Por ejemplo, se sugieren (a) un

procedimiento en el que se utilizan un catalizador de rutenio y un catalizador de paladio y se hacen reaccionar en presencia de oxígeno (por ejemplo, J. Am. Chem. Soc., 125, 1467 (2003) , J. Am. Chem. Soc., 123, 337 (2001) ) , (b) un procedimiento en el que se utiliza un complejo de paladio en una cantidad igual o mayor que la cantidad teórica (por ejemplo, J. Org. Chem., 46, 851 (1981) , Heterocycles, 22, 1493 (1984) ) , y similares.

Sin embargo, el procedimiento (a) no es necesariamente ventajoso desde el punto de vista del funcionamiento y los equipamientos puesto que se utiliza oxígeno y por consiguiente se requiere que el procedimiento sea llevado a cabo en condiciones de reacción no superiores al límite de explosión. El procedimiento (b) es poco ventajoso desde el punto de vista del coste puesto que se utiliza un complejo de paladio en una cantidad igual o mayor que la cantidad

teórica aunque este es un método de mayor economía de átomos desde el punto de vista de la materia prima. Además, el post tratamiento del complejo de paladio después de la reacción es engorroso, además, el rendimiento es bajo. Es decir, éste no es necesariamente un método ventajoso desde el punto de vista de la producción industrial.

Como procedimiento para producir un compuesto que tiene un anillo de indol, se conoce un procedimiento en el que se protege un átomo de nitrógeno que forma parte de un anillo de indol con un grupo bencenosulfonilo, haciéndolo reaccionar, a continuación, con un compuesto de ácido acrílico en presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, Synthesis, 236 (1984) ) . Este procedimiento, sin embargo, es una reacción limitada a un compuesto en el que un átomo de nitrógeno que forma parte del anillo de indol está protegido con un grupo bencenosulfonilo, y

adicionalmente, se necesita el uso de una cantidad en exceso de un re-oxidante relativamente costoso tal como, por ejemplo, acetato de plata y similares para obtener el objeto pretendido con un buen rendimiento.

Compendio de la invención En tales condiciones, los autores de la presente invención han estudiado exhaustivamente para desarrollar un procedimiento para producir un compuesto insaturado aromático (4) , que es un compuesto insaturado aromático de fórmula (4') en donde el grupo captador de electrones Y' es un grupo Y que es un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 9 átomos de carbono, un grupo ariloxicarbonilo que tiene de 7 a 13 átomos de carbono, un grupo aralquiloxicarbonilo que tiene de 8 a 14 átomos de carbono, o un grupo ciano, con una economía de átomos superior

y más ventajosamente desde el punto de vista industrial.

Esto es, la presente invención proporciona lo siguiente:

<1> Un procedimiento para producir un compuesto insaturado aromático de fórmula (4) 35

en donde Ar representa un grupo aromático opcionalmente sustituido o un grupo heteroaromático opcionalmente sustituido, e Y representa un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 9 átomos de carbono, un 40 grupo ariloxicarbonilo que tiene de 7 a 13 átomos de carbono, un grupo aralquiloxicarbonilo que tiene de 8 a 14 átomos de carbono, o un grupo ciano;

que comprende hacer reaccionar

(a) un compuesto de fórmula (1)

Ar-H (1)

en donde Ar tiene el mismo significado definido anteriormente 50 con (b) un compuesto de fórmula (2)

en donde Y tiene el mismo significado definido anteriormente, y Z representa un alcoxi C1 aC4 alcoxi, o un compuesto de fórmula (3)

en donde Y y Z tienen los mismos significados definidos anteriormente, en presencia de (c) un ácido o un compuesto seleccionado entre oxihaluro de fósforo, haluro de fósforo, haluro de tionilo y haluro de sulfurilo.

<2> El procedimiento de acuerdo con el apartado <1>, en donde la reacción se lleva a cabo con la presencia simultánea de agua.

<3> El procedimiento de acuerdo con los apartados <1> o <2>, en donde (c) es haluro de hidrógeno.

<4> El procedimiento de acuerdo con cualquiera de los apartados <1> a <3>, en donde la reacción se lleva a cabo en ácido acético.

<5> El procedimiento de acuerdo con cualquiera de los apartados <1> a <4>, en donde Ar en las fórmulas (1) y (4) es un grupo aromático o un grupo heteroaromático que puede estar sustituido con al menos un grupo seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1 aC6, alcoxilo C1 aC4, hidroxilo, -ORx, amino, -NHRy, -NRy2, halógeno y fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios halógenos, en donde Rx representa un grupo protector de hidroxilo y Ry representa un grupo protector de amino.

<6> El procedimiento de acuerdo con cualquiera de los apartados <1> a <5>, en donde Ar en las fórmulas (1) y (4) es fenilo opcionalmente sustituido.

<7> El procedimiento de acuerdo con cualquiera de los apartados <1> a <5>, en donde Ar en las fórmulas (1) y (4) es indolilo opcionalmente sustituido.

<8> El procedimiento de acuerdo con cualquiera de los apartados <1> a <5> o <7>, en donde el compuesto de fórmula (1) es un compuesto de fórmula (5)

en donde R1 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios halógenos, hidrógeno o alquilo y R2 representa alquilo o fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios halógenos, y el compuesto de fórmula (4) es un compuesto de fórmula (6)

en donde R', R2 e Y tienen el mismo significado definido anteriormente.

En la fórmula de un compuesto de fórmula (1)

Ar-H (1)

en adelante abreviado como compuesto (1) , Ar representa un grupo aromático opcionalmente sustituido o un grupo heteroaromático opcionalmente sustituido.

Los ejemplos del grupo aromático incluyen fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, tetrahidronaftilo, 9, 10-dihidroantrilo, acenaftenilo y similares. Los ejemplos del grupo heteroaromático incluyen grupos aromáticos que contienen uno o varios heteroátomos tales como un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y similares como uno o varios átomos constituyentes de un anillo aromático, y los ejemplos específicos de los mismos incluyen indolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, pirrolilo, furilo, tienildibenzofurilo, dibenzotienilo, 2, 3-dihidroindolilo, 2, 3-dihidrobenzofurilo y similares. Se prefiere el grupo indolilo como grupo heteroaromático.

Tales grupos aromáticos o grupos heteroaromáticos pueden estar sustituidos con uno o varios sustituyentes, y los ejemplos del sustituyente incluyen alquilos, normalmente,... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para producir un compuesto insaturado aromático de fórmula (4)

en donde Ar representa un grupo aromático opcionalmente sustituido o un grupo heteroaromático opcionalmente sustituido, e Y representa un grupo alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 9 átomos de carbono, un grupo ariloxicarbonilo que tiene de 7 a 13 átomos de carbono, un grupo aralquiloxicarbonilo que tiene de 8 a 14 átomos de carbono, o un grupo ciano; que comprende hacer reaccionar

(a) un compuesto de fórmula (1)

Ar-H (1)

en donde Ar tiene el mismo significado definido anteriormente 15 con (b) un compuesto de fórmula (2)

en donde Y tiene el mismo significado definido anteriormente, y Z representa un alcoxi C1 aC4, o un compuesto de fórmula (3)

en donde Y y Z tienen el mismo significado definido anteriormente, en presencia de (c) un ácido o un compuesto seleccionado entre oxihaluro de fósforo, haluro de fósforo, haluro de tionilo y haluro de sulfurilo.

2. El procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde la reacción se lleva a cabo con la presencia simultánea de agua.

3. El procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde (c) es haluro de hidrógeno.

4. El procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde la reacción se lleva a cabo en ácido acético.

5. El procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde Ar en las fórmulas (1) y (4) es un grupo aromático o a grupo heteroaromático que puede estar sustituido con al menos un grupo seleccionado del grupo que consiste en un grupo alquilo C1 aC6, un grupo alcoxilo C1 aC4, a hidroxilo, -ORx, un amino, -nor y , -NRy2, halógeno y fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios halógenos, en donde Rx representa un grupo protector de hidroxilo y Ry representa un grupo protector de amino.

6. El procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde Ar en las fórmulas (1) y (4) es un fenilo opcionalmente sustituido. 40

7. El procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde Ar en las fórmulas (1) y (4) es un indolilo opcionalmente sustituido.

8. El procedimiento de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (1) es un compuesto de 45 fórmula (5) en donde R1 representa un fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios halógenos, un hidrógeno o un alquilo y R2 representa un alquilo o un fenilo opcionalmente sustituido con uno o varios halógenos, y el compuesto de fórmula (4) es un compuesto de fórmula (6)

en donde R1, R2 e Y tienen el mismo significado definido anteriormente.