Procedimiento para la producción de ácido 9-cis-retinoico.

Un procedimiento para preparar ácido 9-(Z)-retinoico, caracterizado porque se prepara in situ una sal demetal alcalino del ácido 3-metil-4-oxocrotónico de fórmula**Fórmula**

en donde M representa sodio o potasio,

a partir de un 3-metil-4-oxocrotonato de alquilo que se hidroliza en presenciade un hidróxido alcalino y se hace reaccionar con el isómero (Z) de una sal de (C15)-trifenilfosfonio de fórmula**Fórmula**

en donde X representa un halógeno, en presencia de una base.

Procedimiento para la producción de ácido 9-cis-retinoico La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento aplicable industrialmente para la producción de ácido 9 (Z) -retinoico (9- (Z) -RA) .

El 9- (Z) -RA es un compuesto versátil que se reivindica que es útil para el tratamiento de numerosas enfermedades dermatológicas como se describe, por ejemplo, en el documento WO 99/09969.

El documento EP-A 0659739 (BASF AG) describe un procedimiento para preparar 9- (Z) -RA que se caracteriza por la reacción de Wittig de un β-formilcrotonato de alquilo con una sal de (C15) -triarilfosfonio en presencia de una base y mediante la posterior saponificación con una base del éster del ácido retinoico así formado.

Este procedimiento tiene la desventaja de que requiere dos etapas que implican un cambio de disolvente para la saponificación del éster del ácido retinoico. Puesto que la saponificación necesita condiciones de temperatura bastante drásticas, también se ha observado la formación significativa de isómeros no deseados.

El documento DE 1068710 (BASF AG) describe un procedimiento para preparar ácido 9-cis-vitamina A por reacción de Wittig del éster etílico del ácido ß-formil-crotónico con un isómero (Z) de una sal de (C15) -trifenilfosfonio seguido de saponificación.

Por lo tanto, el objeto de la presente invención era encontrar una alternativa mejorada para la fabricación de 9- (Z) -RA que no incluyera las desventajas conocidas de los procedimientos conocidos en la técnica.

El objetivo se ha logrado con el procedimiento de la invención que es para preparar ácido 9- (Z) -retinoico, caracterizado porque se prepara in situ una sal de metal alcalino del ácido 3-metil-4-oxocrotónico de fórmula en donde M representa sodio o potasio, a partir de un 3-metil-4-oxocrotonato de alquilo que se hidroliza en presencia de un hidróxido alcalino y se hace reaccionar con el isómero (Z) de una sal de (C15) -trifenilfosfonio de fórmula en donde Ph representa fenilo y X representa un halógeno, en presencia de una base.

Sin embargo, por supuesto se puede aislar la sal de metal alcalino del ácido metil-4-oxocrotónico antes de usarlo para la reacción con el isómero (Z) de una sal de (C15) -trifenilfosfonio de fórmula II.

Lo más preferiblemente se prepara la sal de potasio del ácido metil-4-oxocrotónico a partir del 3-metil-4-oxocrotonato de etilo por hidrólisis con hidróxido potásico.

Se ha encontrado que la hidrólisis se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un alcohol inferior, lo más preferiblemente en etanol a temperaturas entre -10ºC y 10ºC, idealmente entre 0ºC y 5ºC. El hidróxido potásico preferido se aplica convenientemente en forma de una disolución acuosa, p. ej., al 50%.

El isómero (Z) de la sal de (C15) -trifenilfosfonio aparece en forma de una mezcla de isómeros junto con el isómero (E) en unas aguas madres que se obtienen en la preparación de ß-caroteno. (Rüegg et al. Helv. 44, 985 (1961) ) .

Estas aguas madre normalmente contienen tanto el isómero (Z) como el (E) en una proporción que puede variar pero normalmente es aproximadamente 2:1. En una realización preferida de la invención, el isómero (Z) de la sal de (C15) -trifenilfosfonio se puede aislar de sus

aguas madre de acuerdo con las siguientes etapas de: a) extracción de un concentrado de las aguas madre con cloruro de metileno b) recogida de la fase orgánica en acetato de etilo/n-butanol c) separación por destilación del acetato de etilo/cloruro de metileno, d) reemplazo de la cantidad de acetato de etilo destilada e) cristalización del isómero (Z) y f) filtración y secado Se ha encontrado que en la etapa b) el contenido de n-butanol en el acetato de etilo se elige ventajosamente en el

intervalo de 3% a 10%, preferiblemente de 3% a 5%. Puede ser necesario que haya que iniciar la cristalización mediante siembra con cristales del isómero 9- (Z) . La sal de (C15) -trifenilfosfonio de fórmula II preferida es la sal de cloruro. El suministro del isómero (Z) a la posterior conversión en el 9- (Z) -RA tiene lugar ventajosamente en forma de una

disolución en alcohol, lo más preferiblemente en forma de una disolución en etanol. El procedimiento se lleva a cabo convenientemente a una temperatura entre -15ºC y 15ºC, preferiblemente a una

temperatura entre 0ºC y 5ºC. Las temperaturas fuera de este intervalo conducen a una ralentización de la reacción o a una mayor formación de subproductos. Ventajosamente, la reacción se lleva acabo en presencia de un alcohol inferior, preferiblemente en etanol. La base adecuada para la conversión en el 9- (Z) -RA es un hidróxido alcalino. Preferiblemente, se usa hidróxido

sódico o hidróxido potásico, lo más preferiblemente hidróxido potásico en forma de una disolución acuosa, p. ej. al 50%. El tratamiento de la mezcla de reacción puede tener lugar mediante las siguientes etapas:

a) extracción con un disolvente orgánico, preferiblemente con cloruro de metileno, b) ajuste del pH de la fase acuosa a aproximadamente de 3 a 4 con un ácido mineral adecuado, p. ej., con ácido fosfórico

c) extracción con cloruro de metileno

d) intercambio del disolvente hacia el metanol mediante separación por destilación del cloruro de metileno, y preferiblemente al mismo tiempo introducción continua de metanol e) separación del 9- (Z) -RA que cristaliza en la mezcla. La purificación adicional del 9- (Z) -RA se puede lograr por una recristalización en un alcohol inferior, preferiblemente

en isopropanol.

En relación con la sensibilidad de los reaccionantes y del producto, es de gran importancia que las etapas de reacción se lleven a cabo en gran medida con exclusión de luz y oxígeno. El siguiente ejemplo ilustrará la invención sin limitarla.

Ejemplos Ejemplo 1

a) Aislamiento de un cloruro de 9- (Z) - (C15) -trifenilfosfonio Se recogieron 200, 0 g de un concentrado aceitoso que contenía una mezcla de isómeros de 9- (Z) y 9- (E) del cloruro de (C15) -trifenilfosfonio (contenido de E 18%, contenido de Z 36%) y se mezclaron con 400 ml de cloruro de metileno en una atmósfera de argón de 20 a 25ºC. Se separó la fase acuosa, y después se añadieron 1000 ml de acetato de etilo en el transcurso de 5 a 10 min, de 15 a 25ºC. Después se añadieron 35 ml de n-butanol a la disolución naranjamarrón transparente obtenida previamente. Se separaron por destilación el acetato de etilo y cloruro de metileno de 28 a 33ºC a 200 mbar, de modo que la cantidad que se separó por destilación se reemplazó por 1600 ml de acetato de etilo. La cristalización del cloruro de 9- (Z) - (C15) -trifenilfosfonio se inició con 0, 2 ml de una suspensión de cloruro de 9- (Z) - (C15) -trifenilfosfonio de 30 a 35ºC. La suspensión después se agitó durante otras 2 a 3 h, de 30 a 35ºC. Después los cristales se filtraron, se lavaron con 400 ml de acetato de etilo y después se secaron a vacío a 40ºC/25

mbar. Se obtuvieron 62, 06 g (31, 0% basado en el concentrado aceitoso) de cloruro de 9- (Z) - (C15) -trifenilfosfonio (contenido de isómero Z 93, 6% (HPLC) ) en forma de cristales blancos.

b) Preparación de ácido 9- (Z) -retinoico En una atmósfera de argón, se recogieron 40, 4 g (278, 5 mmol) de 3-metil-4-oxocrotonato de etilo en 80 ml de etanol. Después se añadieron con cuidado 30, 6 g (272, 7 mmol) de una disolución acuosa de hidróxido potásico al 50% en el transcurso de 20 min manteniendo así la temperatura de la reacción de 0 a 5ºC. Después, la mezcla se agitó a esta temperatura hasta la desaparición del éster en el cromatógrafo de HPLC. Después, se añadieron con cuidado 258, 0 g de una disolución en etanol de cloruro de 9- (Z) -C15-trifenilfosfonio (contenido 38, 8%, 199, 5 mmol) en el transcurso de 20 min. Durante la adición, la temperatura de la reacción se mantuvo de 0 a 5ºC. Después se añadieron con cuidado 29, 8 g (265, 6 mmol) de una disolución acuosa de hidróxido potásico al 50% en el transcurso de 20 min, manteniendo así la temperatura de la reacción de 0 a 5ºC. Después, la mezcla se agitó a esta temperatura hasta la desaparición de la sal de fosfonio en el cromatógrafo de HPLC. Se añadieron a la suspensión naranja así formada 900 ml de agua desionizada, de modo que se formó una disolución naranja transparente. La mezcla se agitó durante otros 10 min, después se añadieron 400 ml de agua desionizada y 260 ml de cloruro de metileno y se agitó durante otros 10 min. Se separó la fase orgánica; la fase acuosa después se extrajo 3 veces con un volumen total de 540 ml de cloruro de metileno. Se separó la fase orgánica. La fase acuosa se ajustó a un pH de 3, 5 a 4, 0 con... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar ácido 9- (Z) -retinoico, caracterizado porque se prepara in situ una sal de metal alcalino del ácido 3-metil-4-oxocrotónico de fórmula en donde M representa sodio o potasio, a partir de un 3-metil-4-oxocrotonato de alquilo que se hidroliza en presencia de un hidróxido alcalino y se hace reaccionar con el isómero (Z) de una sal de (C15) -trifenilfosfonio de fórmula en donde X representa un halógeno, en presencia de una base. 2. Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque M representa potasio y porque la sal de

potasio del ácido metil-4-oxocrotónico se prepara in situ a partir del 3-metil-4-oxocrotonato de etilo que se hidroliza en presencia de hidróxido potásico. 3. Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque X en la fórmula II representa cloro. 4. Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el isómero (Z) de la sal de (C15)

trifenilfosfonio se aísla de unas aguas madres usadas en la síntesis de ß-caroteno, que contienen una mezcla de isómeros del isómero (Z) junto con el isómero (E) , que comprende las etapas de: a) extracción de un concentrado de las aguas madre con cloruro de metileno b) recogida de la fase orgánica en acetato de etilo/n-butanol c) separación por destilación del acetato de etilo/cloruro de metileno, d) reemplazo de la cantidad de acetato de etilo destilada e) cristalización del isómero (Z) y

f) filtración y secado 5. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a una temperatura entre -15ºC y 15ºC.

6. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la reacción se lleva

a cabo en presencia de un alcohol inferior. 7. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la base es un hidróxido alcalino.

8. Un procedimiento según la reivindicación 7, caracterizado porque la base es hidróxido potásico.

9. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el tratamiento de la mezcla de reacción sigue las etapas de: a) extracción con cloruro de metileno, b) ajuste del pH de la fase acuosa a aproximadamente de 3 a 4 con un ácido mineral adecuado c) extracción con cloruro de metileno

d) intercambio del disolvente hacia el metanol mediante separación por destilación del cloruro de metileno e introducción continua de metanol

e) separación del ácido 9- (Z) -retinoico que cristaliza en la mezcla.