Nuevos inhibidores de la HSL útiles para el tratamiento de la diabetes.

Compuesto de la fórmula (I)**Fórmula**

en la que

R1 es dimetilpropilo,

dimetilbutilo, ciclopropilalquilo, pirazolilo, metil-trifluormetil-1H-pirazolilo, morfolinilo, fenilo, 2-clorofenilo, 4-metilfenilo o 4-metoxifenilo;

R2 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo;

R3 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo;

R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxialquilo o alcoxi-alquilo;

R5 es hidrógeno o alquilo;

R6 es 2,3-dihidro-benzofuranilo, alquilpiridin-3-ilo, haloalcoxipiridin-3-ilo, piridazinilo, alcoxipiridazinilo, alquiltrifluormetil-1H-pirazolilo, fenilo o fenilo sustituido, dicho fenilo sustituido es un fenilo sustituido en la posición 4 porun sustituyente elegido entre cloro, isopropilo, hidroxialquilo, isopropoxi, cicloalquilalcoxi, haloalcoxi,haloalcoxialquilo, alcoxicarbonilalcoxi, carboxialcoxi, hidroxialcoxi, alcoxihaloalcoxi e hidroxihaloalcoxi y, dicho fenilosustituido en la posición 4 está además opcionalmente sustituido por un sustituyente elegido con independenciaentre flúor, trifluormetoxi, alcoxicarbonilalcoxi e hidroxialcoxicarbonilo, pero en el caso, en el que R6 sea fenilo ofenilo sustituido en la posición 4 por cloro, entonces A2 es G;

A1 es carbonilo o -S(O)2-;

A2 es un enlace sencillo, -CH2CH2- o G;**Fórmula**

Nuevos inhibidores de la HSL útiles para el tratamiento de la diabetes La presente invención se refiere a nuevos derivados azacíclicos, útiles como inhibidores de la HSL.

Se hace referencia a los documentos siguientes: WO2011/012602; WO2010/106081; Benbow et at. en "Bioorg. & Med. Chem. Lett.", vol. 19 (8) , 2009, páginas 2220-2223; Wertheimer et al., "Drug Discover y Today", vol. 4 (2) , 2007, páginas 129-135; Atrash et al., "Angewandte Chemie: International edition", vol. 40 (5) , 2001, páginas 938-941.

La invención se refiere en particular a compuestos de la fórmula (I)

R3 A1 R1

NO

A2 R2

NR4

R6R5

(I) en la que R1 es dimetilpropilo, dimetilbutilo, ciclopropilalquilo, pirazolilo, metil-trifluormetil-1H-pirazolilo, morfolinilo, fenilo, 2clorofenilo, 4-metilfenilo o 4-metoxifenilo; R2 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo; R3 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo; R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxialquilo o alcoxi-alquilo; R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es 2, 3-dihidro-benzofuranilo, alquilpiridin-3-ilo, haloalcoxipiridin-3-ilo, piridazinilo, alcoxipiridazinilo, alquiltrifluormetil-1H-pirazolilo, fenilo o fenilo sustituido, dicho fenilo sustituido es un fenilo sustituido en la posición 4 por un sustituyente elegido entre cloro, isopropilo, hidroxialquilo, isopropoxi, cicloalquilalcoxi, haloalcoxi, haloalcoxialquilo, alcoxicarbonilalcoxi, carboxialcoxi, hidroxialcoxi, alcoxihaloalcoxi e hidroxihaloalcoxi y, dicho fenilo sustituido en la posición 4 está además opcionalmente sustituido por un sustituyente elegido con independencia entre flúor, trifluormetoxi, alcoxicarbonilalcoxi e hidroxialcoxicarbonilo, pero en el caso, en el que R6 sea fenilo o fenilo sustituido en la posición 4 por cloro, entonces A2 es G; A1 es carbonilo o -S (O) 2-; A2 es un enlace sencillo, -CH2CH2- o G;

n ;G es n es el número cero, 1, 2, 3, 4 ó 5; y sus sales farmacéuticamente aceptables; con la condición de que se excluyan la (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4carboxílico; [2- (4-difluormetoxi-fenil) -etil]-amida del ácido 1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-iso-propilfenil) -amida del ácido 1-bencenosulfonil-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil) -amida del ácido 1- (tolueno-4sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 1- (4-metoxi-bencenosulfonil) -piperidina-4carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 1-bencenosulfonil-piperidina-4-carboxílico; (4-difluor-metoxi-fenil) amida del ácido 1- (4-metoxi-bencenosulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil) -amida del ácido 1- (4-metoxibencenosulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-cloro-2-fluor-fenil) -amida del ácido 1- (4-metoxi-benceno-sulfonil) piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil) -amida del ácido 1-benzoil-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil) -amida del ácido 1- (2-cloro-benzoil) -piperidina-4-carboxílico; (1-fenil-ciclopropilmetil) -amida del ácido 1-bencenosulfonilpiperidina-4-carboxílico y (1-fenil-ciclo-pentilmetil) -amida del ácido 1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico.

El rol fisiológico principal del tejido adiposo blanco (WAT) es aportar energía cuando los demás tejidos la necesitan. En los mamíferos, el tejido adiposo blanco es el depósito primario de almacenamiento energético, que acumula reservas de carburante en forma de triacilglicerina (TAG) durante los tiempos de exceso de energía (Wang, M. y col., Chem. Biol. 13, 1019-10271, 2006; Gregoire, F.M. y col., Physiol. Rev. 78, 783-809, 1998) . Sin embargo, a diferencia de la síntesis de la TAG, que también tiene lugar en niveles elevados en el hígado para el caso de la producción de lipoproteínas de baja densidad (VLDL) , la lipólisis en el caso de aprovisionamiento de ácidos grasos como fuente energética para el uso de otros órganos es única para los adipocitos. La liberación de ácidos grasos libres (FFA) por parte de la TAG progresa de manera ordenada y regulada (Unger, R.H., Annu. Rev. Med. 53, 319-336, 2002; Duncan, R.E. y col., Annu. Rev. Nutr. 27, 79-101, 2007; Jaworski, K. y col., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 293, G1-4, 2007) , estimulada por las catecolaminas y regulada por hormonas tales como la insulina, el glucagón y la epinefrina.

La enzima más importante del WAT, de la que se cree que produce la hidrólisis de los triglicéridos regulada por hormonas, es la lipasa sensible a las hormonas (HSL) . Esta enzima está también presente en el hígado, los músculos que mueven el esqueleto, el páncreas y las glándulas suprarrenales. En el estado basal tiene una actividad mínima frente a su sustrato. La estimulación de los adipocitos por las hormonas activa la proteína-quinasa A, que se traduce en la fosforilación de la HSL y la proteína que recubre a la gotita de lípido, la perilipina. La fosforilación de la perilipina conduce a su eliminación de la gotita de lípido y la migración de la HSL fosforilada del citosol hacia la gotita de lípido, en la que cataliza la hidrólisis de los triglicéridos (Wang, M. y col., Chem. Biol. 13, 1019-1027, 2006) .

La desregulación de la lipólisis de los adipocitos, que se traduce en una cantidad elevada de ácidos grasos no esterificados en circulación (NEFA) , se ha asociado con la obesidad y co-morbilidades, incluido el desarrollo de la diabetes de tipo 2 (Unger, R.H., Annu. Rev. Med. 53, 319-336, 2002) . Los sujetos obesos o resistentes a la insulina tienen más depósitos viscerales de tejido adiposo. Estos depósitos contienen niveles elevados de la proteína HSL (Large, V. y col., J. Lipid. Res. 39, 1688-1695, 1998) y despliegan una mayor actividad lipolítica, ya que son resistentes a la supresión de la lipólisis mediada por la insulina. Esto se traduce en niveles elevados de ácidos grasos libres en el plasma, que sigue exacerbando la resistencia a la insulina debida a la acumulación de triglicéridos en tejidos distintos al WAT, como son el hígado, el páncreas y el músculo. La deposición ectópica de triglicéridos se traduce en efectos patológicos, tales como una mayor producción de glucosa en el hígado, una menor secreción de insulina en el páncreas, una absorción reducida de glucosa y la oxidación de ácidos grasos en los músculos esqueléticos. Por tanto, los niveles elevados de FFA en el plasma debidos a una mayor actividad de la HSL contribuye a y empeora la resistencia a la insulina en individuos obesos o diabéticos de tipo 2. Además, un nivel elevado de FFA guarda relación con un incremento de producción de la citocina inflamatoria TNF-alfa en el tejido adiposo (Hotamisigil, G.S., J. Clin. Invest. 95, 2409-2415, 1995) . La TNF-alfa desbarata además la señalización de la insulina activando las serina-quinasas, por ejemplo la JNK-1, que fosforilada a la IRS-1, que reduce la señalización de la insulina (Gao, Z. y col., Mol. Endocrinol. 18, 2024-2034, 2004) . Por lo tanto, el restablecimiento de los niveles exagerados de FFA y triglicéridos en el plasma por inhibición de la HSL reduciría la acumulación de triglicéridos en tejidos diferentes al WAT, como son el hígado, el músculo y el páncreas, resultando de ello una menor producción de glucosa en el hígado, una mayor oxidación de ácidos grasos en los músculos y una mejora de la función de las células ß. La producción de citocinas inflamatorias también se reduciría, lo cual contribuiría a una posterior reducción de la producción de FFA y una mejora de la señalización de la insulina. Los niveles elevados de FFA llevan además asociado un mayor riesgo cardiovascular, incluida la aterosclerosis y la disfunción de miocardio (Lopaschuk y col., Physiol. Rev. 85, 1093-129, 2005; Oliver, M.F., QJM 99, 701-9, 2006) . Se ha demostrado además que la infusión crónica de bajas dosis de lípidos a pacientes sanos induce marcadores de activación endotelial con independencia de sus efectos metabólicos (Cusi y col., J. Cardiometab. Syndr. 3, 141-6, 2009) . En este caso se ha demostrado que la infusión modesta de lípidos eleva los marcadores de la activación endotelial ET-1, ICAM-1, VCAM-1. Además, una actividad lipolítica elevada y un nivel elevado de FFA conducen a una mayor resistencia a la insulina y a la hipertensión en ratas hipertensas (Mauriege y col., J. Physiol. Biochem. 65, 33-41, 2009) .

Dado que la HSL es una lipasa importante regulada por hormonas, se sabe que durante sus estados de resistencia a la insulina, se reduce la capacidad que tiene la insulina de suprimir la lipólisis, contribuyendo a un nivel más elevado de FFA, es decir, a la lipotoxicidad. Estos ácidos grasos se acumulan en el hígado y conducen a una mayor producción de la TAG, que se integra... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de la fórmula (I)

R3

A1 R1N O A2 R2 N

R4

R6R5

(I)

en la que R1 es dimetilpropilo, dimetilbutilo, ciclopropilalquilo, pirazolilo, metil-trifluormetil-1H-pirazolilo, morfolinilo, fenilo, 2clorofenilo, 4-metilfenilo o 4-metoxifenilo; R2 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo; R3 es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo o alcoxialquilo;

R4 es hidrógeno, halógeno, alquilo, hidroxialquilo o alcoxi-alquilo; R5 es hidrógeno o alquilo; R6 es 2, 3-dihidro-benzofuranilo, alquilpiridin-3-ilo, haloalcoxipiridin-3-ilo, piridazinilo, alcoxipiridazinilo, alquiltrifluormetil-1H-pirazolilo, fenilo o fenilo sustituido, dicho fenilo sustituido es un fenilo sustituido en la posición 4 por un sustituyente elegido entre cloro, isopropilo, hidroxialquilo, isopropoxi, cicloalquilalcoxi, haloalcoxi,

haloalcoxialquilo, alcoxicarbonilalcoxi, carboxialcoxi, hidroxialcoxi, alcoxihaloalcoxi e hidroxihaloalcoxi y, dicho fenilo sustituido en la posición 4 está además opcionalmente sustituido por un sustituyente elegido con independencia entre flúor, trifluormetoxi, alcoxicarbonilalcoxi e hidroxialcoxicarbonilo, pero en el caso, en el que R6 sea fenilo o fenilo sustituido en la posición 4 por cloro, entonces A2 es G; A1 es carbonilo o -S (O) 2-;

A2 es un enlace sencillo, -CH2CH2- o G;

n ;G es n es el número cero, 1, 2, 3, 4 ó 5;

y sus sales farmacéuticamente aceptables;

con la condición de que se excluyan la (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4carboxílico; [2- (4-difluormetoxi-fenil) -etil]-amida del ácido 1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-iso-propilfenil) -amida del ácido 1-bencenosulfonil-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil) -amida del ácido 1- (tolueno-4sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 1- (4-metoxi-bencenosulfonil) -piperidina-4carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 1-bencenosulfonil-piperidina-4-carboxílico; (4-difluor-metoxi-fenil)

amida del ácido 1- (4-metoxi-bencenosulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil) -amida del ácido 1- (4-metoxibencenosulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-cloro-2-fluor-fenil) -amida del ácido 1- (4-metoxi-benceno-sulfonil) piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil) -amida del ácido 1-benzoil-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil) -amida del ácido 1- (2-cloro-benzoil) -piperidina-4-carboxílico; (1-fenil-ciclopropilmetil) -amida del ácido 1-bencenosulfonilpiperidina-4-carboxílico y (1-fenil-ciclo-pentilmetil) -amida del ácido 1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R1 es dimetilpropilo, fenilo, 2-clorofenilo o 4-metilfenilo.

3. Compuestos según la reivindicación 1 ó 2, en los que R1 es 4-metilfenilo.

4. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en los que n es el número cero.

5. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en los que R2 es hidrógeno o hidroxialquilo.

6. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en los que A1 es -S (O) 2-.

7. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en los que A2 es un enlace sencillo.

8. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en los que R6 es fenilo sustituido, dicho fenilo sustituido es un fenilo sustituido en la posición 4 por un sustituyente elegido entre isopropoxi y haloalcoxi.

9. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, elegidos entre: (6-isopropil-piridin-3-il) -amida del ácido 1-bencenosulfonil-piperidina-4-carboxílico;

(6-metoxi-piridazin-3-il) -amida del ácido 1-bencenosulfonil-piperidina-4-carboxílico; etil-[4- (2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil]-amida del ácido (rac) -1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; metil-[4- (2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil]-amida del ácido (rac) -1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; [6- (2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -piridin-3-il]-amida del ácido (rac) -1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-isopropoxi-fenil) -amida del ácido 1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil) -amida del ácido 1- (2-ciclopropil-acetil) -piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil) -amida del ácido 1- (3-ciclopropil-propionil) -piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil) -amida del ácido 1- (3, 3-dimetil-butiril) -piperidina-4-carboxílico; metil- (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido (2S, 4S) -1- (2-cloro-bencenosulfonil) -2-hidroximetil-piperidina-4carboxílico; metil- (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido (2R, 4R) -1- (2-cloro-bencenosulfonil) -2-hidroximetil-piperidina-4carboxílico; (4-isopropoxi-fenil) -amida del ácido 1-bencenosulfonil-4- (3-metoxi-propil) -piperidina-4-carboxílico; (4-difluormetoxi-fenil) -amida del ácido 1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; [4- (2, 2, 2-trifluor-etoxi) -fenil]-amida del ácido 1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (2-fluor-4-isopropoxi-fenil) -amida del ácido 1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; metil- (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (2, 3-dihidro-benzofuran-5-il) -amida del ácido 1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 4-fluor-1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-isopropoxi-fenil) -amida del ácido 4-fluor-1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-ciclopropilmetoxi-fenil) -amida del ácido 1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 1- (3, 3-dimetil-butiril) -piperidina-4-carboxílico; [4- (2-hidroxi-etil) -fenil]-amida del ácido 1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido (2S, 4S) -2-metoxi-metil-1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido (2R, 4R) -2-metoxi-metil-1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; [4- (2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil]-amida del ácido (rac) -1- (2-cloro-bencenosulfonil) -4-hidroximetil-piperidina-4carboxílico; [4- (2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil]-amida del ácido (rac) -1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 1-bencenosulfonil-4-hidroximetil-piperidina-4-carboxílico; [4- (2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil]-amida del ácido (rac) -1-bencenosulfonil-4-hidroximetil-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 1- (2-cloro-benceno-sulfonil) -4-hidroximetil-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 4-fluor-1- (4-metoxi-bencenosulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 1- (2-cloro-benceno-sulfonil) -4-fluor-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 4-metil-1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; [4- (2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil]-amida del ácido (rac) -4-fluor-1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; [4- (2, 2, 2-trifluor-1, 1-dimetil-etoxi) -fenil]-amida del ácido 1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; [4- (1-ciclopropil-etoxi) -fenil]-amida del ácido (rac) -1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (1-etil-5-trifluormetil-1H-pirazol-3-il) -amida del ácido 1-bencenosulfonil-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido (2S, 4S) -1- (2-cloro-bencenosulfonil) -2-hidroximetil-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido (2R, 4R) -1- (2-cloro-bencenosulfonil) -2-hidroximetil-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 1- (morfolina-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 1- (2-cloro-benceno-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-isopropoxi-fenil) -amida del ácido 1- (2-cloro-benceno-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; [4- (2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil]-amida del ácido (rac) -1- (2-cloro-bencenosulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-isopropil-fenil) -amida del ácido 4-fluor-1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido (2S, 4S) -2-hidroxi-metil-1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido (2R, 4R) -2-hidroxi-metil-1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; [4- (2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil]-amida del ácido (rac) -4-metil-1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; [4- (2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil]-amida del ácido (rac) -1- (2-cloro-benzoil) -piperidina-4-carboxílico; [4- (2, 2, 2-trifluor-1-hidroximetil-etoxi) -fenil]-amida del ácido 1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-isopropoxi-fenil) -amida del ácido 1-bencenosulfonil-piperidina-4-carboxílico; (4-isopropoxi-fenil) -amida del ácido 1- (4-metoxi-benceno-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; [4- (2, 2, 2-trifluor-1, 1-dimetil-etoxi) -fenil]-amida del ácido (rac) -1-bencenosulfonil-4-metil-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 4-hidroximetil-1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; [4- (3, 3, 3-trifluor-2-hidroxi-propoxi) -fenil]-amida del ácido (rac) -1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; [4- (3, 3, 3-trifluor-2-metoxi-propoxi) -fenil]-amida del ácido (rac) -1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; [4- (2, 2, 2-trifluor-1-metoximetil-etoxi) -fenil]-amida del ácido (rac) -1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; [4- (2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil]-amida del ácido 4-hidroximetil-1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 1- (4, 4-dimetil-pentanoil) -piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 1-bencenosulfonil-4-metil-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 1- (2-cloro-benceno-sulfonil) -4-metil-piperidina-4-carboxílico; [4- ( (R) -3-metoxi-1-trifluormetil-propoxi) -fenil]-amida del ácido 1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; [4- ( (R) -3-hidroxi-1-trifluormetil-propoxi) -fenil]-amida del ácido 1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropilmetil]-amida del ácido 1- (2-cloro-bencenosulfonil) -piperidina-4-carboxílico; [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropilmetil]-amida del ácido 1-bencenosulfonil-piperidina-4-carboxílico;

(4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 4-fluor-1- (1-metil-3-trifluormetil-1H-pirazol-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; y [1- (4-cloro-fenil) -ciclopropilmetil]-amida del ácido 1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico.

10. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, elegidos entre: (4-isopropoxi-fenil) -amida del ácido 1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico;

metil- (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido (2S, 4S) -1- (2-cloro-bencenosulfonil) -2-hidroximetil-piperidina-4carboxílico; metil- (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido (2R, 4R) -1- (2-cloro-bencenosulfonil) -2-hidroximetil-piperidina-4carboxílico; metil- (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico;

(4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 1- (3, 3-dimetil-butiril) -piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 1-bencenosulfonil-4-hidroximetil-piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 1- (2-cloro-benceno-sulfonil) -4-fluor-piperidina-4-carboxílico; [4- (2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil]-amida del ácido (rac) -1- (2-cloro-bencenosulfonil) -piperidina-4-carboxílico; (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido (2S, 4S) -2-hidroxi-metil-1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico;

(4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido (2R, 4R) -2-hidroxi-metil-1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico; y (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 1-bencenosulfonil-4-metil-piperidina-4-carboxílico.

11. Un proceso de obtención de un compuesto de la fórmula (I) definida en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10 que consiste en:

a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) en presencia de un compuesto de la fórmula (IV) ;

R3 R3

H

A2

A 1

A 1

N

R6 R1 R1

NO R5

NO

(IV) R2

A2 R4

R2O NR4

R6 R5

(II) (I)

b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III) en presencia de un compuesto de la fórmula (IV) ;

R3 R3

H

A2

A 1

A 1

N

R6 R1

NO R5R1

NO

(IV)

A2 R2 R2OH N

R4 R4

R6 R5

(III) (I)

c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (X) en presencia de un compuesto de la fórmula (IV) ;

R3 R3

H

A2

A 1

N

R6 R1

A 1NO R5 R1

NO

(IV)

A2 R2 R2X N

R4 R4

R6 R5

(X) (I)

d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (Ib) en presencia de un compuesto de la fórmula (V) ;

R3 R3 A1

A 1

R1

X R1 HN O NO

(V)

A2

A2 R2

R2N

R6 R4NR4

R6 R5 R5

(Ib) (I) o e) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (Ib) en presencia de un compuesto de la fórmula (VI) ;

R3 R3

R1 O A 1 R1

HN O NO

(VI) OH

A2

A2 R2

R2N NR4

R6 R4

R6 R5 R5

(Ib) (I)

en las que R1, R2, R3, R4, R5, R6, y A2 tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y X es halógeno y, en las que, en el paso e) , A1 es carbonilo.

12. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10 para el uso como sustancias terapéuticamente activas.

13. Compuestos elegidos entre: la (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4

carboxílico, [2- (4-difluormetoxi-fenil) -etil]-amida del ácido 1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico, (4-iso-propilfenil) -amida del ácido 1-bencenosulfonil-piperidina-4-carboxílico, (4-isopropil-fenil) -amida del ácido 1- (tolueno-4sulfonil) -piperidina-4-carboxílico, (4-trifluormetoxi-fenil) -amida del ácido 1- (4-metoxi-bencenosulfonil) -piperidina-4carboxílico, (4-tri-fluormetoxi-fenil) -amida del ácido 1-bencenosulfonil-piperidina-4-carboxílico, (4-difluor-metoxi-fenil) amida del ácido 1- (4-metoxi-bencenosulfonil) -piperidina-4-carboxílico, (4-isopropil-fenil) -amida del ácido 1- (4-metoxi

benceno-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico, (4-cloro-2-fluor-fenil) -amida del ácido 1- (4-metoxi-benceno-sulfonil) piperidina-4-carboxílico, (4-isopropil-fenil) -amida del ácido 1-benzoil-piperidina-4-carboxílico, (4-isopropil-fenil) -amida del ácido 1- (2-cloro-benzoil) -piperidina-4-carboxílico, (1-fenil-ciclo-propilmetil) -amida del ácido 1-bencenosulfonilpiperidina-4-carboxílico y (1-fenil-ciclo-pentilmetil) -amida del ácido 1- (tolueno-4-sulfonil) -piperidina-4-carboxílico para el uso como sustancias terapéuticamente activas.

14. Una composición farmacéutica que contiene un vehículo terapéuticamente inerte y un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10 ó 13.

15. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 10 ó 13 para la fabricación de un

medicamento destinado al tratamiento o profilaxis de la diabetes, el síndrome metabólico, la dislipidemia, la aterosclerosis o la obesidad.