Nuevos medicamentos para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Compuestos de la fórmula general 1 ** ver fórmula** en la que significan n 1;

R1 hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-C4 u -O-alquilo-C1-C4; R2 hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-C4 u -O-alquilo-C1-C4; R3 alquilo-C1-C4, OH, halógeno, -O-alquilo-C1-C4, -O-alquilen-C1-C4-COOH, -O-alquilen-C1-C4-CO-O-alquilo- C1-C4, con la condición de que cuando R1 y R2 signifiquen en cada caso orto-metilo, R1 no puede ser al mismo tiempo OH

Nuevos medicamentos para el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica La presente invención se refiere al uso de compuestos que son una forma de realización especial de los compuestos de la fórmula general 1

en la que los restos R1, R2 y R3 pueden tener los significados mencionados en las reivindicaciones y en la descrip

ción, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica (= COPD = chronic obstructive pulmonar y disease) ) , así como a compuestos que son una forma de realización especial de los nuevos compuestos de la fórmula general 1 y a procedimientos para su elaboración.

Antecedentes de la invención Los beta-miméticos (sustancias !-adrenérgicas) son conocidos del estado de la técnica. En este sentido, se puede remitir, por ejemplo, a la publicación del documento US 4.460.581, que propone beta-miméticos en el tratamiento de diversas enfermedades.

Para el tratamiento medicamentoso de enfermedades resulta, con frecuencia, deseable poner a disposición medicamentos con una prolongada duración de acción. De esta forma, se puede garantizar, por lo general, que se alcanzan las concentraciones del principio activo en el organismo necesarias para obtener el efecto terapéutico durante un espacio de tiempo más prolongado, sin tener que proceder a frecuentes tomas repetidas del medicamento. Además, la administración de un principio activo en intervalos de tiempo más espaciados contribuye, en gran medida, al

bienestar del paciente. Especialmente deseable es la puesta a disposición de un medicamento que se pueda administrar una sola vez al día (dosis única) con buenos resultados terapéuticos. Una única administración diaria tiene la ventaja de que el paciente se puede acostumbrar de manera relativamente rápida a la toma regular del medicamento a determinadas horas del día.

Por consiguiente, es misión de la presente invención poner a disposición beta-miméticos que, por una parte, generen un beneficio terapéutico en el tratamiento de la EPOC y que, además, se distingan por una prolongada duración de acción y, por lo tanto, puedan aplicarse en la preparación de medicamentos con una eficacia más prolongada. Es misión, en especial, de la presente invención poner a punto beta-miméticos que, debido a su prolongada eficacia, se puedan utilizar en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de la EPOC que se pueda administrar una vez al día. Además de los objetos anteriormente mencionados, un objetivo adicional de la presente invención es preparar beta-miméticos que no sólo sean extraordinariamente potentes, sino que se distingan, además, por una elevada selectividad frente al adrenoceptor !2.

Descripción detallada de la invención Sorprendentemente, se ha encontrado que los problemas anteriormente mencionados se pueden resolver mediante compuestos de la fórmula general 1, en particular mediante los compuestos de las reivindicaciones 1 - 7, que son una forma de realización especial de los compuestos de la fórmula general 1.

Los compuestos siguientes, en los que n puede ser 1 ó 2 y su uso no se han de considerar como parte de la invención y se han de considerar como referencia.

En consecuencia, la presente invención se refiere al uso de compuestos de la fórmula general 1, en particular de los 50 compuestos de las reivindicaciones 1 - 7, que son una forma de realización especial de los compuestos de la fórmula general 1,

en la que significan n 1 ó 2,

R1 hidrógeno, alquilo-C1-C4, halógeno, OH u –O-alquilo-C1-C4;

R2 hidrógeno, alquilo-C1-C4, halógeno, OH u –O-alquilo-C1-C4;

R3 hidrógeno, alquilo-C1-C4, OH, halógeno, -O-alquilo-C1-C4, -O-alquilen-C1-C4-COOH u –O-alquilen-C1-C4-CO-O-alquilo-C1-C4,

para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la EPOC.

Se prefiere el uso de compuestos de la fórmula general 1, en la que signifiquen n 1 ó 2,

R1 hidrógeno, halógeno o alquilo-C1-C4;

R2 hidrógeno, halógeno o alquilo-C1-C4;

R3 hidrógeno, alquilo-C1-C4, OH, halógeno, -O-alquilo-C1-C4, O-alquilen-C1-C4-COOH u –O-alquilen-C1-C4-COO-alquilo-C1-C4,

para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la EPOC.

Se prefiere el uso de compuestos de la fórmula general 1, en la que signifiquen n 1 ó 2,

R1 hidrógeno, flúor, cloro o metilo;

R2 hidrógeno, flúor, cloro o metilo;

R3 hidrógeno, alquilo-C1-C4, OH, flúor, cloro, bromo, -O-alquilo-C1-C4, -O-alquilen-C1-C4-COOH u –O-alquilen-C1-C4-CO-O-alquilo-C1-C4,

para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la EPOC.

Se prefiere, en especial, el uso de compuestos de la fórmula general 1, en la que signifiquen n 1 ó 2, R1 hidrógeno, metilo o etilo; R2 hidrógeno, metilo o etilo; R3 hidrógeno, metilo, etilo, OH, metoxi, etoxi, -O-CH2-COOH, -O-CH2-CO-O-metilo u –O-CH2-COO-etilo; para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la EPOC.

Se prefiere, especialmente, el uso de compuestos de la fórmula general 1, en la que signifiquen n 1 ó 2, R1 hidrógeno o metilo; R2 hidrógeno o metilo; R3 hidrógeno, metilo, OH, metoxi, -O-CH2-COOH u –O-CH2-COO-etilo; para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la EPOC.

De acuerdo con la invención, es especialmente importante el uso de compuestos de la fórmula general 1, en la que signifiquen n 1 ó 2, R1 hidrógeno o metilo; R2 hidrógeno o metilo; R3 hidrógeno, OH, metoxi u –O-CH2-COOH; para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la EPOC.

Un aspecto preferido de la presente invención se refiere, además, al uso de compuestos de la fórmula general 1, en los que n = 1 y los restos R1, R2 y R3 pueden tener los significados anteriormente mencionados, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la EPOC.

Otro aspecto preferido adicional de la presente invención se refiere al uso de compuestos de la fórmula general 1, en los que n = 1 ó 2, R3 es un resto seleccionado del grupo formado por hidrógeno, OH, -O-alquilo-C1-C4 y –O-alquilen-C1-C4-COOH, y en los que los restos R1 y R2 pueden tener los significados anteriormente mencionados, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la EPOC.

Un aspecto preferido adicional de la presente invención se refiere al uso de compuestos de la fórmula general 1, en los que n = 2, R1 y R2 significan hidrógeno y el resto R3 puede tener los significados anteriormente mencionados, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la EPOC.

En los compuestos de la fórmula 1, los restos R1 y R2, siempre que no signifiquen hidrógeno, pueden estar dispuestos respectivamente en posición orto o meta en relación con el enlace con el grupo “-CH2-“ bencílico. Cuando ninguno de los restos R1 y R2 significa hidrógeno, se prefiere el uso según la invención de aquellos compuestos de la fórmula 1 en los que ambos restos R1 y R2 están configurados en orto, o ambos lo están en meta, adquiriendo espe

cial importancia el uso de los compuestos en los que ambos restos R1 y R2 tienen configuración orto. En los compuestos de la fórmula 1 en los que uno de los restos R1 y R2 no significa hidrógeno, éste puede estar en configuración orto o meta en relación con el enlace con el grupo “-CH2-“ bencílico. En este caso, se prefiere en especial el uso según la invención de aquellos compuestos de la fórmula 1 en los que el resto R1 o R2, que no significa hidrógeno, tiene configuración orto.

Otro aspecto adicional de la presente invención se refiere al uso anteriormente mencionado de compuestos de la fórmula 1 en forma de isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos. En este sentido, es especialmente preferido el uso anteriormente mencionado de compuestos de la fórmula 1 en forma de compuestos enantioméricamente puros, siendo el uso de los enantiómeros R de los compuestos de la fórmula 1 de primordial importancia según la invención.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere al uso anteriormente mencionado de compuestos de la fórmula 1 en forma de sales por adición de ácidos con ácidos farmacológicamente tolerables, así como, eventualmente, en forma de los solvatos y/o hidratos.

La presente invención se refiere, además, al uso de los compuestos de la fórmula general 1 anteriormente mencionados para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la EPOC con una sola toma diaria.

Adicionalmente, la presente invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de la fórmula 1a:

2. Compuesto de la fórmula 1b:

3. Compuesto de la fórmula 1c:

4. Compuesto de la fórmula 1d:

5. Compuesto de la fórmula 1e:

6. Compuestos de las fórmulas 1a, 1b, 1c, 1d y 1e según una de las reivindicaciones 1 -5, en donde los compuestos de las fórmulas 1a, 1b, 1c, 1d y 1e se presentan en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales o racematos, preferentemente, en forma de compuestos enantioméricamente puros.

7. Compuestos de las fórmulas 1a, 1b, 1c, 1d y 1e según una de las reivindicaciones 1 -5, en donde los compuestos de las fórmulas 1a, 1b, 1c, 1d y 1e se presentan en forma de sus sales por adición de ácido con ácidos farmacológicamente inocuos, así como, eventualmente, en forma de solvatos y/o hidratos.

8. Compuestos de las fórmulas 1a, 1b, 1c, 1d y 1e según una de las reivindicaciones 1 - 7, para uso como medica10 mento.

9. Compuestos de las fórmulas 1a, 1b, 1c, 1d y 1e según una de las reivindicaciones 1 - 8, para uso para el tratamiento de la EPOC.

10. Formulación farmacéutica, caracterizada por contener un compuesto de la fórmula 1a, 1b, 1c, 1d o 1e según una de las reivindicaciones 1 a 7.

11. Formulación farmacéutica de administración por inhalación, caracterizada por contener un compuesto de la fór

mula 1a, 1b, 1c, 1d o 1e según una de las reivindicaciones 1 a 7. 20

12. Formulación farmacéutica de administración por inhalación según la reivindicación 11, caracterizada porque se selecciona del grupo formado por polvos para inhalación, aerosoles dosificadores que contienen gases propelentes y soluciones para inhalación libres de gases propelentes.