Conjugados de agonistas de TLR sintéticos y usos de los mismos.

Composición para su uso en un método para prevenir o inhibir una infección bacteriana gram-positiva en un mamífero,

que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de la composición que comprende un antígeno bacteriano de una bacteria gram-positiva y una cantidad de un compuesto de fórmula (IA):

**Fórmula**

donde

X1 es -O-, -S-, o NRc-;

siendo Rc hidrógeno, alquilo(C1-10) o alquilo(C1-10) sustituido, o Rc y R1, junto con el átomo de nitrógeno, pueden formar un anillo heterocíclico o un anillo heterocíclico sustituido, siendo los sustituyentes para los grupos alquilo, arilo o heterocíclicos hidroxilo, alquilo(C1- 6), hidroxialquileno(C1-6), alcoxi(C1-6), cicloalquilo(C3-6), alcoxi(C1-6)alquileno(C1-6), amino, ciano, halógeno o arilo;

R1 es hidrógeno, alquilo(C1-10), alquilo(C1-10) sustituido, arilo(C6-10) o arilo(C6-10) sustituido, heterociclilo(C5-9), heterociclilo(C5-9) sustituido;

siendo los sustituyentes para los grupos alquilo, arilo o heterocíclicos hidroxilo, alquilo(C1-6), hidroxi alquileno(C1-6), alcoxi(C1-6), cicloalquilo(C3-6), alcoxi(C1-6)alquileno(C1-6), amino, ciano, halógeno o arilo;

cada R2 es, independientemente, hidrógeno, -OH, alquilo(C1-C6), alquilo(C1-C6) sustituido, alcoxi(C1- C6), alcoxi(C1-C6) sustituido, -C(O)-alquilo(C1-C6) (alcanoílo), -C(O)-alquilo(C1-C6) sustituido, -C(O)- arilo(C6-C10) (aroílo), -C(O)-arilo(C6-C10) sustituido, -C(O)OH (carboxilo), -C(O)Oalquilo(C1-C6) (alcoxi-carbonilo), -C(O)Oalquilo(C1-C6) sustituido, -NRaRb, -C(O)NRaRb (carbamoílo), -C(O)NRaRb sustituido, halo, nitro o ciano; siendo los sustituyentes para los grupos alquilo, arilo o heterocíclicos hidroxilo, alquilo(C1-6), hidroxialquileno(C1-6), alcoxi(C1-6), cicloalquilo(C3-6), alcoxi(C1-6)alquileno(C1-6), amino, ciano, halógeno o arilo;

cada Ra y Rb es, independientemente, hidrógeno, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C8), alcoxi(C1-C6), haloalquilo(C1-C6), cicloalquil(C3-C8)alquilo(C1-C6), alñcanoílo(C1-C6), hidroxialquilo(C1-C6), arilo, arilalquilo(C1-C6), Het, Het(C1-C6)alquilo o alcoxicarbonilo(C1-C6);

X2 es un enlace o un grupo enlazante;

n es 1, 2, 3, o 4; y

R3 es una macromolécula que comprende un péptido heterólogo, una proteína heteróloga, un lípido heterólogo, un gránulo, tal como un gránulo de poliestireno, una molécula de ácido nucleico heteróloga o un dendrímero; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo sus hidratos.

** (Ver fórmula) **

DESCRIPCIÓN

Conjugados de agonistas de TLR sintéticos y usos de los mismos Referencia a solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica la prioridad de la fecha de presentación de la solicitud U.S. nº de Serie 60/888, 699, presentada el 7 de febrero de 2007.

Declaración de derechos estatales La invención aquí descrita ha sido realizada con apoyo estatal bajo el Número de Concesión AI056453 concedido por los Institutos Nacionales de la Salud. El Gobierno de Estados Unidos tiene ciertos derechos en relación con la invención.

Antecedentes En la última década hemos aprendido mucho sobre las bases moleculares del reconocimiento innato de patógenos microbianos. En general se admite que muchas células somáticas expresan una serie de receptores de reconocimiento de patrones que detectan patógenos potenciales independientemente del sistema inmunológico adaptativo (véase Janeway y col., Annu. Rev. Immunol., 20:197 (2002) ) . Se cree que estos receptores interaccionan con componentes microbianos denominados patrones moleculares asociados a patógenos (pathogen associated molecular patterns -PAMP) . Ejemplos de PAMP incluyen peptidoglicanos, ácidos lipoteicoicos de paredes de células gram-positivas, el azúcar manosa (que es común en carbohidratos microbianos pero raro en humanos) , ADN bacteriano, ARN viral bicatenario y glucanos de paredes de células fúngicas. En general, los PAMP cumplen ciertos criterios, que incluyen (a) su expresión por microbios pero no sus huéspedes mamíferos, (b) conservación de la estructura en una amplia gama de patógenos y (c) capacidad de estimular la inmunidad innata. Se ha comprobado que los receptores tipo Toll (toll-like receptor TLR) desempeñan un papel central en la detección de PAMP y en la respuesta temprana a infecciones microbianas (véase Underhill y col., Curr. Opin. Immunol., 14:103 (2002) ) . En este contexto se han identificado diez TLR de mamífero y una serie de sus agonistas. Por ejemplo, el TLR7 y el TLR9 reconocen y responden a imiquimod y oligonucleótidos CpG inmunoestimuladores (ISS-ODN) , respectivamente. El inmunomodulador sintético R-848 (resiquimod) activa tanto el TLR7 como el TLR8. Mientras que la estimulación de TLR inicia una cascada de señales común (que implica la proteína adaptadora MyD88, el factor de transcripción NF-kB y citoquinas proinflamatorias inductoras) , determinados tipos de células tienden a producir determinados TLR. Por ejemplo, el TLR7 y el TLR9 se encuentran predominantemente en las caras internas de endosomas de células dendríticas (DC) y linfocitos B (en humanos; macrófagos de ratón expresan TLR7 y TLR9) . Por otro lado, el TLR8 se encuentra en monocitos sanguíneos humanos (véase Homung y col., J. Immunol., 168:4531 (2002) ) .

A este respecto se conoce la síntesis y la actividad inmunoestimuladora de amino 9-benciladeninas 8sustituidas como potentes agonistas del receptor tipo Toll 7 (véase Jin y col., Bioorg Med Chem Lett. 16: 4559-63 (2006) ) .

Por otro lado, también se ha informado de que la conjugación de una proteína Gag de VIH con un agonista de TLR7/8 mejora la magnitud y calidad de las respuestas de células T Th1 y CD8+ en primates no humanos (véase Wille-Reece y col., Proc Natl Acad Sci U S A, 102 (42) : 15190-4, (2005) ) .

Los interferones (INF) también intervienen en la inducción eficiente de la respuesta inmune, en especial después de una infección viral (Brassard y col., J. Leukoc. Biol., 71: 568 (2002) ) . Sin embargo, muchos virus producen diversas proteínas que bloquean la producción o acción del interferón en diversos niveles. Se cree que el antagonismo de interferón forma parte de una estrategia general para eludir la inmunidad innata y también la inmunidad adaptativa (véase Levy y col., Cytokine Growth Factor Rev., 12:143 (2001) ) . Si bien los agonistas de TLR pueden ser suficientemente activos en algunos métodos de tratamiento, en algunos casos los antagonistas de interferón microbiano podrían mitigar los efectos coadyuvantes de los agonistas de TLR sintéticos.

Una respuesta más específica a infecciones microbianas se basa en la inmunización activa o pasiva. Si una inmunización universal no se considera rentable (o farmacoeconómicamente viable) , la identificación de una población de riesgo que se beneficiaría de una inmunoprofilaxis puede ser rentable, aunque la identificación de dicha población puede no ser sencilla. No obstante, existen ciertas poblaciones de riesgo claramente definidas para determinadas infecciones bacterianas, como infecciones estafilocócicas, incluyendo pacientes de diálisis, con derivación ventriculoperitoneal, con riesgo de endocarditis infecciosa y mayores en residencias. Todos ellos padecen condiciones crónicas que los exponen a un riesgo elevado y prolongado de

** (Ver fórmula) **

infecciones estafilocócicas. Muchos de estos pacientes tienen también un alto riesgo de adquirir Staphylococcus aureus resistente a la meticilina asociado a la asistencia sanitaria (healthcare-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus -HA-MRSA) . Sin embargo, puede ser más fácil conseguir el bloqueo de la colonización de Staphylococcus que proteger contra la infección.

La inmunoprofilaxis pasiva utilizando anticuerpos policlonales (Capparelli y col., Antimicrob. Agents Chemo., 49:4121 (2005) ) o anticuerpos monoclonales (mAbs) (www.biosynexus.com/productcandidates.html) puede proporcionar una protección inmediata (aunque de corta duración) a pacientes que no pueden esperar a que se produzca el efecto de una vacuna o cuyos sistemas inmunológicos están demasiado comprometidos para producir una respuesta a una vacuna. Una indicación potencial para la inmunoprofilaxis pasiva es un brote hospitalario de infecciones relacionadas con el MRSA. En estos casos, para los individuos expuestos puede resultar beneficiosa una profilaxis inmediata, mientras que para los individuos que residen en la misma sala o instalación de cuidados crónicos puede resultar beneficiosa una inmunización activa. Además, los pacientes de las unidades de cuidados intensivos son beneficiarios potenciales de la inmunoprofilaxis pasiva, ya que cada uno de ellos tiene probabilidades de adquirir uno o más factores de riesgo de infecciones por estafilococos.

Sumario de la invención La presente solicitud describe conjugados de un agonista de TLR sintético unido por un enlace covalente estable a una macromolécula y composiciones que los contienen, así como métodos de utilización de los conjugados. Los conjugados pueden incluir macromoléculas unidas directamente a un agonista de TLR sintético, por ejemplo agonistas de TLR7 o TLR9, o unidas vía un engarce con el agonista de TLR, por ejemplo a través de un grupo amino, carboxi o succinamida. Por ejemplo, los conjugados descritos incluyen un agonista de TLR sintético (pharmacophore) unido de forma covalente a una macromolécula tal como, por ejemplo, un péptido, polipéptido, por ejemplo un anticuerpo o un fragmento del mismo de unión a antígeno, lípido, un polímero tal como polietilenglicol, un gránulo, como un gránulo de poliestireno, o un dendrímero. Los conjugados proporcionados son agentes inmunoestimuladores de amplio espectro, larga duración y no tóxicos, útiles para activar el sistema inmunológico de un mamífero, por ejemplo un humano. En particular, los conjugados proporcionados optimizan la respuesta inmune y al mismo tiempo limitan los efectos secundarios sistémicos no deseados asociados a los agonistas de TLR no conjugados.

El agonista de TLR sintético puede ayudar a dirigir el conjugado hacia TLR dentro de los endosomas de células diana y mejorar el suministro de la macromolécula. En un aspecto, el agonista de TLR sintético es específico de TLR endosómicos. En un aspecto, el agonista de TLR sintético puede ser un agonista de TLR7, TLR8, TLR3 o TLR9. Además, el agonista de TLR sintético puede mejorar la respuesta a la macromolécula (por ejemplo la respuesta inmune) . Del mismo modo, la macromolécula puede ser útil para activar el sistema inmune y/o puede dirigir el conjugado a células particulares. Por consiguiente, la macromolécula, por ejemplo con un grupo amino primario unido a un agonista de TLR sintético, puede aumentar la actividad del agonista de TLR sintético o tener una actividad deseable independiente. Por ejemplo, la macromolécula puede aumentar la actividad del agonista de TLR ayudando a dirigir el agonista hacia el TLR dentro de los endosomas de células diana, mejorando la transducción de señales inducida por el agonista de TLR, o reticulando el receptor, o una combinación de... [Seguir leyendo]

** (Ver fórmula) **

1. Composición para su uso en un método para prevenir o inhibir una infección bacteriana grampositiva en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de la composición que comprende un antígeno bacteriano de una bacteria gram-positiva y una cantidad de un compuesto de fórmula (IA) :

** (Ver fórmula) **

donde

X1 es -O-, -S-, o NRc-; siendo Rc hidrógeno, alquilo (C1-10) o alquilo (C1-10) sustituido, o Rc y R1 ,

junto con el átomo de nitrógeno, pueden formar un anillo heterocíclico o un anillo heterocíclico sustituido, siendo los sustituyentes para los grupos alquilo, arilo o heterocíclicos hidroxilo, alquilo (C1

6) , hidroxialquileno (C1-6) , alcoxi (C1-6) , cicloalquilo (C3-6) , alcoxi (C1-6) alquileno (C1-6) , amino, ciano,

halógeno o arilo; R1 es hidrógeno, alquilo (C1-10) , alquilo (C1-10) sustituido, arilo (C6-10) o arilo (C6-10) sustituido,

heterociclilo (C5-9) , heterociclilo (C5-9) sustituido; siendo los sustituyentes para los grupos alquilo, arilo o heterocíclicos hidroxilo, alquilo (C1-6) , hidroxialquileno (C1-6) , alcoxi (C1-6) , cicloalquilo (C3-6) , alcoxi (C1

6) alquileno (C1-6) , amino, ciano, halógeno o arilo; cada R2 es, independientemente, hidrógeno, -OH, alquilo (C1-C6) , alquilo (C1-C6) sustituido, alcoxi (C1-

C6) , alcoxi (C1-C6) sustituido, -C (O) -alquilo (C1-C6) (alcanoílo) , -C (O) -alquilo (C1-C6) sustituido, -C (O)

arilo (C6-C10) (aroílo) , -C (O) -arilo (C6-C10) sustituido, -C (O) OH (carboxilo) , -C (O) Oalquilo (C1-C6) (alcoxi-carbonilo) , -C (O) Oalquilo (C1-C6) sustituido, -NRaRb , -C (O) NRaRb (carbamoílo) , -C (O) NRaRb

sustituido, halo, nitro o ciano; siendo los sustituyentes para los grupos alquilo, arilo o heterocíclicos

hidroxilo, alquilo (C1-6) , hidroxialquileno (C1-6) , alcoxi (C1-6) , cicloalquilo (C3-6) , alcoxi (C1-6) alquileno (C1-6) ,

amino, ciano, halógeno o arilo; cada Ra y Rb es, independientemente, hidrógeno, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , alcoxi (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) , cicloalquil (C3-C8) alquilo (C1-C6) , alñcanoílo (C1-C6) , hidroxialquilo (C1-C6) , arilo,

arilalquilo (C1-C6) , Het, Het (C1-C6) alquilo o alcoxicarbonilo (C1-C6) ; X2 es un enlace o un grupo enlazante;

n es 1, 2, 3, o 4; y R3 es una macromolécula que comprende un péptido heterólogo, una proteína heteróloga, un lípido heterólogo, un gránulo, tal como un gránulo de poliestireno, una molécula de ácido nucleico

heteróloga o un dendrímero;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo sus hidratos.

2. Compuesto para su uso en un método para prevenir o inhibir una infección bacteriana gram-positiva

en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva del compuesto de fórmula (IB) :

** (Ver fórmula) **

donde X1 es -O-, -S-, o NRc-; siendo Rc hidrógeno, alquilo (C1-10) o alquilo (C1-10) sustituido, o Rc y R1, junto con el átomo de nitrógeno, pueden formar un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido, siendo los sustituyentes para los grupos alquilo, arilo o heterocíclicos hidroxilo, alquilo (C1-6) , hidroxialquileno (C1-6) , alcoxi (C1-6) , cicloalquilo (C3-6) , alcoxi (C1-6) alquileno (C1-6) , amino, ciano, halógeno o arilo; R1 es hidrógeno, alquilo (C1-10) , alquilo (C1-10) sustituido, arilo (C6-10) o arilo (C6-10) sustituido, heterociclilo (C5-9) , heterociclilo (C5-9) sustituido; siendo los sustituyentes para los grupos alquilo, arilo o heterocíclicos hidroxilo, alquilo (C1-6) , hidroxialquileno (C1-6) , alcoxi (C1-6) , cicloalquilo (C3-6) , alcoxi (C16) alquileno (C1-6) , amino, ciano, halógeno o arilo; cada R2 es, independientemente, hidrógeno, -OH, alquilo (C1-C6) , alquilo (C1-C6) sustituido, alcoxi (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) sustituido, -C (O) -alquilo (C1-C6) (alcanoílo) , -C (O) -alquilo (C1-C6) sustituido, -C (O) arilo (C6-C10) (aroílo) , -C (O) -arilo (C6-C10) sustituido, -C (O) OH (carboxilo) , -C (O) Oalquilo (C1-C6)

(alcoxicarbonilo) , -C (O) Oalquilo (C1-C6) sustituido, -NRaRb, -C (O) NRaRb (carbamoílo) , -C (O) NRaRb sustituido, halo, nitro o ciano; siendo los sustituyentes para los grupos alquilo, arilo o heterocíclicos hidroxilo, alquilo (C1-6) , hidroxialquileno (C1-6) , alcoxi (C1-6) , cicloalquilo (C3-6) , alcoxi (C1-6) alquileno (C1-6) , amino, ciano, halógeno o arilo; cada Ra y Rb es, independientemente, hidrógeno, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , alcoxi (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) , cicloalquil (C3-C8) alquilo (C1-C6) , alcanoílo (C1-C6) , hidroxialquilo (C1-C6) , arilo, arilalquilo (C1-C6) , Het, Het-alquilo (C1-C6) o alcoxicarbonilo (C1-C6) ; X2 es un enlace o un grupo enlazante; n es 1, 2, 3, o 4; y R3 es una bacteria gram-positiva, una proteína o un péptido antigénico aislado de la bacteria gram-positiva, o un polisacárido aislado de una bacteria gram-positiva;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo hidratos de éste, no siendo la bacteria gram-positiva Bacillus ni Listeria.

3. Composición o compuesto para su uso según la reivindicación 1 o 2, donde X1 es un átomo de 30 azufre.

4. Composición o compuesto para su uso según la reivindicación 1 o 2, donde X1 es un átomo de oxígeno.

5. Composición o compuesto para su uso según la reivindicación 1 o 2, donde X1 es -NRc-, siendo Rc

hidrógeno, alquilo (C1-6) o alquilo (C1-6) sustituido; siendo los sustituyentes para alquilo cicloalquilo (C335 6) , hidroxilo, alcoxi (C1-6) , amino, ciano o arilo.

6. Composición o compuesto para su uso según la reivindicación 5, donde X1 es -NH-.

7. Composición o compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R1 y Rc juntos forman un anillo heterocíclico o un anillo heterocíclico sustituido.

8. Composición o compuesto para su uso según la reivindicación 7, donde R1 y Rc juntos forman un 40 anillo morfolino, piperidino, pirrolidino o piperazino, sustituido o no sustituido.

9. Composición o compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R1 es hidrógeno, alquilo (C1-4) o alquilo (C1-4) sustituido.

10. Composición o compuesto para su uso según la reivindicación 9, donde R1 es hidrógeno CH3-, CH3-CH2-, CH3CH2CH2-, hidroxialquileno (C1-4) o alcoxi (C1-4) alquileno (C1-4) .

11. Composición o compuesto para su uso según la reivindicación 10, donde R1 es hidrógeno, CH3-, CH3-CH2-, CH3-O-CH2CH2-o CH3-CH2-O-CH2CH2-.

12. Composición o compuesto para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo (C1-4) .

** (Ver fórmula) **

13. Composición o compuesto para su uso según la reivindicación 12, donde R2 es hidrógeno, cloro, bromo, CH3-o CH3-CH2-.

14. Composición o compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, donde los sustituyentes para los grupos alquilo, arilo o heterocíclicos son hidroxilo, alquilo (C1-6) , hidroxialquileno (C1-6) , alcoxi (C1-6) , alcoxi (C1-6) alquileno (C1-6) , cicloalquilo (C3-6) , amino, ciano, halógeno o arilo.

15. Composición o compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde X2 es un enlace o una cadena que tiene hasta aproximadamente 24 átomos, seleccionándose los átomos de entre el grupo consistente en carbono, nitrógeno, azufre, oxígeno no peróxido y fósforo.

16. Composición o compuesto para su uso según la reivindicación 15, donde X2 es un enlace o una 15 cadena que tiene entre aproximadamente 4 y aproximadamente 12 átomos.

17. Composición o compuesto para su uso según la reivindicación 15, donde X2 es un enlace o una cadena que tiene entre aproximadamente 6 y aproximadamente 9 átomos.

18.

es

** (Ver fórmula) **

19. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 a 18, caracterizada porque la macromolécula es un fosfolípido, un liposoma o un dendrímero.

20. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 a 18, caracterizada porque el péptido heterólogo tiene entre 2 y aproximadamente 200 residuos aminoácidos.

21. Compuesto para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 18, caracterizado porque el 25 péptido tiene entre 2 y aproximadamente 200 residuos de aminoácidos.

22. Composición para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 a 18, caracterizada porque el péptido heterólogo tiene entre 10 y aproximadamente 200 residuos de aminoácidos.

23. Compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 18, caracterizado porque el péptido tiene entre 10 y aproximadamente 200 residuos de aminoácidos.

24. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 a 18, caracterizada porque la macromolécula comprende un carbohidrato.

25. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 a 18, caracterizada porque la molécula de ácido nucleico incluye ADN, ARN o PNA.

26. Composición o compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, donde la 35 bacteria gram-positiva es Staphylococcus aureus.

27. Composición o compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, donde el mamífero es un humano.

28. Composición o compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, donde el mamífero presenta un riesgo de infección bacteriana gram-positiva.

29. Composición o compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, donde el mamífero tiene el sistema inmunológico comprometido.

** (Ver fórmula) **

30. Composición o compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, donde el mamífero presenta una respuesta inmune efectiva a la administración aproximadamente 6 días después de la misma.

31. Composición para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3 a 30, caracterizada porque 5 comprende una preparación de bacterias gram-positivas inactivadas.

32. Composición o compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, donde la cantidad es efectiva para prevenir la infección aproximadamente 6 días después de la administración.

33. Vacuna que comprende una composición que incluye un antígeno bacteriano de una bacteria de S. 10 aureus y una cantidad de un compuesto de fórmula (IA) :

** (Ver fórmula) **

donde

X1 es -O-, -S-, o NRc-; siendo Rc hidrógeno, alquilo (C1-10) o alquilo (C1-10) sustituido, o Rc y R1 ,

junto con el átomo de nitrógeno, pueden formar un anillo heterocíclico o un anillo heterocíclico sustituido, siendo los sustituyentes para los grupos alquilo, arilo o heterocíclicos hidroxilo, alquilo (C1

6) , hidroxialquileno (C1-6) , alcoxi (C1-6) , cicloalquilo (C3-6) , alcoxi (C1-6) alquileno (C1-6) , amino, ciano,

halógeno o arilo; R1 es hidrógeno, alquilo (C1-10) , alquilo (C1-10) sustituido, arilo (C6-10) o arilo (C6-10) sustituido,

heterociclilo (C5-9) , heterociclilo (C5-9) sustituido; siendo los sustituyentes para los grupos alquilo, arilo o heterocíclicos hidroxilo, alquilo (C1-6) , hidroxialquileno (C1-6) , alcoxi (C1-6) , cicloalquilo (C3-6) , alcoxi (C1

6) alquileno (C1-6) , amino, ciano, halógeno o arilo; cada R2 es, independientemente, hidrógeno, -OH, alquilo (C1-C6) , alquilo (C1-C6) sustituido, alcoxi (C1-

C6) , alcoxi (C1-C6) sustituido, -C (O) -alquilo (C1-C6) (alcanoílo) , -C (O) -alquilo (C1-C6) sustituido, -C (O)

arilo (C6-C10) (aroílo) , -C (O) -arilo (C6-C10) sustituido, -C (O) OH (carboxilo) , -C (O) Oalquilo (C1-C6) (alcoxi-carbonilo) , -C (O) Oalquilo (C1-C6) sustituido, -NRaRb , -C (O) NRaRb (carbamoílo) , -C (O) NRaRb

sustituido, halo, nitro o ciano; siendo los sustituyentes para los grupos alquilo, arilo o heterocíclicos

hidroxilo, alquilo (C1-6) , hidroxialquileno (C1-6) , alcoxi (C1-6) , cicloalquilo (C3-6) , alcoxi (C1-6) alquileno (C1-6) ,

amino, ciano, halógeno o arilo; cada Ra y Rb es, independientemente, hidrógeno, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , alcoxi (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) , cicloalquil (C3-C8) alquilo (C1-C6) , alñcanoílo (C1-C6) , hidroxialquilo (C1-C6) , arilo,

arilalquilo (C1-C6) , Het, Het (C1-C6) alquilo o alcoxicarbonilo (C1-C6) ; X2 es un enlace o un grupo enlazante; n es 1, 2, 3, o 4; y R3 es una macromolécula que comprende un péptido heterólogo, una proteína heteróloga, un

lípido heterólogo, un gránulo, tal como un gránulo de poliestireno, una molécula de ácido nucleico heteróloga o un dendrímero;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo sus hidratos.

34. Vacuna que comprende un compuesto de fórmula (IB) : imagen8

donde X1 es -O-, -S-, o NRc-; siendo Rc hidrógeno, alquilo (C1-10) o alquilo (C1-10) sustituido, o Rc y R1, junto con el átomo de nitrógeno, pueden formar un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido, siendo los sustituyentes para los grupos alquilo, arilo o heterocíclicos hidroxilo, alquilo (C1-6) , hidroxialquileno (C1-6) , alcoxi (C1-6) , cicloalquilo (C3-6) , alcoxi (C1-6) alquileno (C1-6) , amino, ciano, halógeno o arilo; R1 es hidrógeno, alquilo (C1-10) , alquilo (C1-10) sustituido, arilo (C6-10) o arilo (C6-10) sustituido, heterociclilo (C5-9) , heterociclilo (C5-9) sustituido; siendo los sustituyentes para los grupos alquilo, arilo o heterocíclicos hidroxilo, alquilo (C1-6) , hidroxialquileno (C1-6) , alcoxi (C1-6) , cicloalquilo (C3-6) , alcoxi (C16) alquileno (C1-6) , amino, ciano, halógeno o arilo; cada R2 es, independientemente, hidrógeno, -OH, alquilo (C1-C6) , alquilo (C1-C6) sustituido, alcoxi (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) sustituido, -C (O) -alquilo (C1-C6) (alcanoílo) , -C (O) -alquilo (C1-C6) sustituido, -C (O) arilo (C6-C10) (aroílo) , -C (O) -arilo (C6-C10) sustituido, -C (O) OH (carboxilo) , -C (O) Oalquilo (C1-C6)

(alcoxicarbonilo) , -C (O) Oalquilo (C1-C6) sustituido, -NRaRb, -C (O) NRaRb (carbamoílo) , -C (O) NRaRb sustituido, halo, nitro o ciano; siendo los sustituyentes para los grupos alquilo, arilo o heterocíclicos hidroxilo, alquilo (C1-6) , hidroxialquileno (C1-6) , alcoxi (C1-6) , cicloalquilo (C3-6) , alcoxi (C1-6) alquileno (C1-6) , amino, ciano, halógeno o arilo; cada Ra y Rb es, independientemente, hidrógeno, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , alcoxi (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) , cicloalquil (C3-C8) alquilo (C1-C6) , alcanoílo (C1-C6) , hidroxialquilo (C1-C6) , arilo, arilalquilo (C1-C6) , Het, Het-alquilo (C1-C6) o alcoxicarbonilo (C1-C6) ; X2 es un enlace o un grupo enlazante; n es 1, 2, 3, o 4; y R3 es una bacteria S. aureus, una proteína o un péptido antigénico aislado de S. aureus, o un polisacárido aislado de S. aureus;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo sus hidratos.