Composiciones para la administración oral de corticosteroides.

Una composición de administración oral de fármacos para proporcionar liberación sostenida de un fármacocorticosteroide en el intestino,

que comprende:

(a) un componente de liberación sostenida que comprende un núcleo que comprende un fármaco corticosteroide, en elque el núcleo está revestido con una capa que comprende un ácido y la capa que contiene ácido está revestida conuna capa que comprende una etilcelulosa que contiene álkali; y

(b) un componente de liberación retardada que evita sustancialmente la liberación del componente de liberaciónsostenida hasta que la composición alcanza el intestino trassu administración oral.

Composiciones para la administración oral de corticosteroides La presente invención se refiere a composiciones para el tratamiento de enfermedades del tracto gastrointestinal. Más particularmente, la presente invención se refiere a composiciones para la administración oral de corticosteroides.

Se usan corticosteroides orales en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal, tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa donde actúan principalmente tópicamente para suprimir la respuesta inflamatoria. Se ha descrito también el uso de corticosteroides orales para el tratamiento de glomerulonefritis por medio de acción intestinal local (documento US 6.239.120) .

Los corticosteroides pueden causar efectos secundarios no deseados si hay exposición sistémica a largo plazo, tal como síndrome de Cushing y osteoporosis. Por lo tanto, los corticosteroides se usan actual y típicamente para tratar los síntomas agudos de las enfermedades mencionadas anteriormente, pero no se usan generalmente para tratamiento a largo plazo.

Es deseable minimizar la exposición sistémica a corticosteroides. Un enfoque es usar formas de dosificación rectal, tales como supositorios y enemas que son efectivos en administrar fármaco en las regiones distales del colon. Se han desarrollado también formulaciones orales que proporcionan administración de fármacos al intestino delgado y al colon. Estas comprenden típicamente comprimidos o píldoras que están revestidos para evitar la liberación de fármacos en las regiones superiores del tracto gastrointestinal. Los revestimientos descritos para este propósito incluyen materiales entéricos (gastrorresistentes) que son insolubles en ácido estomacal y se disuelven en fluido intestinal. Los materiales que se biodegradan por la microflora que residen en el colon también se han descrito, tal como en el documento US 6.534.549.

El documento EP-A-0754452 describe una preparación farmacéutica que puede liberar contenidos de una cápsula en una parte inferior del tracto digestivo, tal como una cápsula revestida que puede administrar sus contenidos a un sitio deseado por ejemplo el intestino delgado y liberar rápidamente sus contenidos allí.

El documento WO 91/07172 describe una composición farmacéutica oral para usar en el tratamiento de enfermedad intestinal inflamatoria y el uso de ciertos glucoesteroides en la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento por la vía oral de colitis ulcerosa y de ciertos aspectos de la enfermedad de Crohn.

El listado o discusión de un documento aparentemente publicado anteriormente en la presente memoria descriptiva no debería tomarse necesariamente como un reconocimiento de que tal documento es parte del estado de la técnica o es de conocimiento general común.

Es un objeto de la presente invención proporcionar una composición de administración de fármacos orales que permita a un fármaco corticosteroide alcanzar un área a tratarse, tal como una parte inflamada del intestino en concentración suficiente y durante una duración temporal suficiente para proporcionar un efecto terapéutico local. Por ejemplo, en el caso de enfermedad de Crohn, este efecto terapéutico puede requerirse en el intestino entero o solo en el intestino delgado o en el caso de colitis ulcerosa se puede requerir en el ciego, el colon y el recto. En el caso de glomerulonefritis, se requiere suficiente concentración de fármaco en el tercio inferior del intestino delgado y en el cuarto superior del intestino grueso de tal forma que el fármaco puede ejercer su efecto a través de la pared intestinal de estas partes del intestino. En otras palabras, es un objeto e la invención proporcionar una composición de administración de fármacos oral para administrar un fármaco corticosteroide al intestino o a una parte o partes del intestino.

La presente invención proporciona composiciones de acuerdo con la reivindicación 1 para el desarrollo oral de un fármaco corticosteroide. Las composiciones de la invención están formuladas típicamente de tal forma que en uso, tras la administración oral, el fármaco se administra al intestino y la liberación de fármacos intestinal está controlada para proporcionar liberación sostenida del fármaco.

Las composiciones de la invención se proporcionan para liberación retardada y para liberación controlada/sostenida del fármaco. Comprenden un componente de liberación retardada y un componente de liberación sostenida. El componente de liberación retardada evita sustancialmente la liberación del fármaco en el estómago; más bien la liberación se retrasa hasta que la composición alcanza el intestino después de administración oral. Cuando la composición alcanza el intestino el componente de liberación retardada se disuelve o se disgrega para permitir liberarse al componente de liberación sostenida (y por lo tanto al fármaco) . El componente de liberación sostenida evita la liberación inmediata de todo el fármaco. El fármaco se libera durante un periodo de tiempo a medida que pasa a través del intestino.

La invención proporciona un composición de administración de fármacos orales que comprende un componente de liberación sostenida que comprende un fármaco corticosteroide y que está contenido dentro una cápsula que se ha tratado de tal forma que el componente de liberación sostenida se libera predominantemente a partir de la cápsula en el intestino tras la administración oral.

Se puede usar cualquier cápsula adecuada. Preferentemente la cápsula es una cápsula dura, por ejemplo una cápsula de gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa, pululano o almidón. Se prefieren las cápsulas de almidón.

La presente invención también proporciona una composición de administración de fármacos oral que comprende:

(a) un componente de liberación sostenida que comprende un fármaco corticosteroide, un material de etilcelulosa que contiene base y un ácido; y

(b) un componente de liberación retardada que evita sustancialmente la liberación del componente de liberación sostenida hasta que la composición alcanza el intestino tras la administración oral.

Cualquier fármaco corticosteroide adecuado se puede usar en la presente invención. Los fármacos adecuados incluyen, pero no están limitados a, aclometasona, beclometasona, betametasona, clobetasol, hidrocortisona, dexametasona, flunisolida, metil-prednisolona, mometasona, prednisolona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, ciclesonida y fludrocortisona. Un corticosteroide preferido para uso en esta invención es budesonida, (16a, 17-[ (1RS) -butilidenobis (oxi) ]-11º, 21-dihidroxipregna-1, 4-dieno-3, 20-diona) .

Budesonida El término "intestino" se usa en el presente documento para hacer referencia al segmento del canal alimentario que se extiende desde el estómago al ano y en seres humanos y otros mamíferos, consta de dos partes, el intestino delgado y el intestino grueso. En seres humanos, el intestino delgado comprende el duodeno, el yeyuno y el íleo y el intestino grueso comprende el ciego y el colon.

Por medio del uso de frases tales como "administrar un fármaco corticosteroide al intestino" o "administrar el componente de liberación sostenida al intestino" y "el fármaco se libera predominantemente a partir de la cápsula en el intestino" o "el componente de liberación sostenida se libera predominantemente a partir de la cápsula en el intestino" los autores de la invención quieren decir que tras la administración oral sustancialmente no se libera nada del fármaco en las regiones superiores del tracto gastrointestinal, tales como el estómago. Por ejemplo, no más del 15 %, preferentemente no más del 10 % y lo más preferentemente no más del 5 % del fármaco se libera a partir de la composición de administración de fármacos antes de que ella alcance el intestino. Típicamente, la liberación de fármacos empezará en el intestino delgado. Sin embargo, la liberación de fármacos puede retardarse sustancialmente hasta que la composición de administración de fármacos alcanza el intestino grueso o puede estar dirigida para empezar en una parte particular del intestino tal como el duodeno, el yeyuno, el íleo, el ciego o el colon.

El componente de liberación sostenida controla la velocidad a la que el fármaco se libera a partir de la forma de dosificación. Más particularmente, controla la velocidad de liberación de fármacos una vez la forma de dosificación ha alcanzado el intestino después de administración oral.

Por el término "liberación sostenida" los autores de la invención quieren decir que no todo el fármaco se libera inmediatamente sobre el componente de liberación retardada que se disuelve o que se... [Seguir leyendo]

1. Una composición de administración oral de fármacos para proporcionar liberación sostenida de un fármaco corticosteroide en el intestino, que comprende:

(a) un componente de liberación sostenida que comprende un núcleo que comprende un fármaco corticosteroide, en el que el núcleo está revestido con una capa que comprende un ácido y la capa que contiene ácido está revestida con una capa que comprende una etilcelulosa que contiene álkali; y

(b) un componente de liberación retardada que evita sustancialmente la liberación del componente de liberación sostenida hasta que la composición alcanza el intestino trassu administración oral.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el fármaco es budesonida.

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 que comprende un material de etilcelulosa que contiene amoniaco.

4. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la capa que comprende la etilcelulosa que contiene álkali comprende adicionalmente un material soluble en agua seleccionado de manitol, dextrosa, sacarosa, polietilenglicol, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, triacetina y alcohol polivinílico.

5. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el ácido es un ácido orgánico.

6. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el componente de liberación sostenida comprende partículas de fármaco revestidas, microesferas revestidas, gránulos revestidos o comprimidos revestidos.

7. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el componente de liberación sostenida está contenido dentro de una cápsula.

8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 7, en la que la cápsula es una cápsula de almidón.

9. Una composición de acuerdo con la reivindicación 7 u 8, en la que la cápsula está revestida con el componente de liberación retardada (b) .

10. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal, o para el tratamiento de glomerulonefritis.

11. Una composición de acuerdo con la reivindicación 10 para su uso en el tratamiento de glomerulonefritis, que está adaptada para proporcionar una duración de liberación de fármaco desde 2 hasta 6 horas.

12. Una composición de acuerdo con la reivindicación 10 para su uso en el tratamiento de enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.

13. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la que la etilcelulosa que contiene álkali está presente en una cantidad desde el 1 hasta el 10 % en peso del componente de liberación sostenida.

14. El uso de:

(a) un componente de liberación sostenida que comprende un núcleo que comprende un fármaco corticosteroide, en el que el núcleo está revestido con una capa que comprende un ácido y la capa que contiene ácido está revestida con una capa que comprende una etilcelulosa que contiene álkali; y

(b) un componente de liberación retardada que evita sustancialmente la liberación del componente de liberación sostenida hasta que la composición alcanza el intestino tras administración oral, nueva línea en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal o en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de glomerulonefritis.

15. Un uso de acuerdo con la reivindicación 14 en el que el medicamento es para el tratamiento de enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.