Preparación en forma de película y método para producirla.

Una preparación en forma de película que comprende:

un polímero comestible soluble en agua y soluble en un disolvente orgánico polar;

y partículas de fármaco insolubles en un disolvente orgánico polar, en la que el polímero comestible es polivinil-pirrolidona y/o hidroxipropil-celulosa, y en la que dichas partículas de fármaco insolubles en un disolvente orgánico polar están contenidos en un estado en forma de partículas y no en un estado recristalizado dentro de la preparación en forma de película, en la que el tamaño medio de partículas de las partículas de fármaco es de 0,1 a 60 μm, y en la que "insoluble en un disolvente orgánico polar" significa que es necesaria una cantidad de 100 ml o más de un disolvente orgánico polar para disolver 1 g de soluto a 20ºC.

Preparación en forma de película y método para producirla

Campo técnico

La presente invención se refiere a una preparación en forma de película (medicación en forma de película) que se disuelve fácilmente en la boca. Más específicamente, la presente invención se refiere a una preparación en forma de película en la que las partículas de fármaco para administración oral están dispersas de manera que el fármaco se disolverá rápidamente en la boca y será absorbido por medio del tracto gastrointestinal o la mucosa oral, y a un método para producir la misma.

Antecedentes de la técnica En la actualidad, los fármacos administrados oralmente se comercializan como tableas sin revestir, tabletas revestidas, cápsulas, polvos, gránulos, líquidos etc.

Las tableas que se desintegran oralmente y las películas orales que se disuelven fácilmente están ya en el mercado como medicamentos que se desintegran en la boca y son absorbidos por el tracto gastrointestinal. Entre éstas, una preparación en forma de película es útil desde el punto de vista de una disolución rápida.

Se ha llevado a cabo una considerable investigación sobre dichas preparaciones en forma de película. Por ejemplo, el Documento de Patente 1 describe una preparación en forma de película que comprende hidroxipropil-celulosa o una mezcla de hidroxipropil-celulosa y polivinil-pirrolidona, un tanino y un fármaco.

El Documento de Patente 2 describe una preparación en forma de película que comprende un fármaco y una hidroxipropil-celulosa poco sustituida.

El Documento de Patente 3 describe una preparación en forma de película que comprende un fármaco y una hidroxipropil-celulosa.

El Documento de Patente 4 describe una preparación en forma de película que comprende un fármaco y una hidroxipropil-celulosa.

El Documento de Patente 5 describe una tableta obtenida mediante el secado de una suspensión líquida en la que están disueltos o dispersados un fármaco y polivinil-pirrolidona en un disolvente orgánico.

El Documento de Patente 6 describe que una preparación en forma de película que contiene un fármaco puede contener también polímeros que son solubles en agua, hinchables en agua, insolubles en agua, o una de sus combinaciones.

El Documento de Patente 7 describe una preparación en forma de película que contiene partículas de fármaco.

El documento WO 2005/039499 describe preparaciones en forma de película que comprende, por ejemplo, una pseudoefedrina y HPC, en la que el agente activo esté en forma recristalizada.

Sin embargo, la apariencia y propiedades físicas tales como sensación, etc., de las preparaciones en forma de película resultan todavía insatisfactorias debido a que los fármacos contenidos en preparaciones en forma de película de la técnica anterior persisten casi completamente en un estado disuelto o, incluso si están en estado sólido, han sido disueltos y recristalizados en la preparación para obtener el estado sólido. Incluso en las preparaciones en forma de película en las que el fármaco está presente en estado sólido, ha sido casi imposible contener el fármaco en las mismas en un estado en partículas, por no hablar del control del tamaño de partículas, debido a que el fármaco se disuelve al menos una vez durante el procedimiento de fabricación.

Documento de la técnica anterior

Documentos de Patente Documento de Patente 1: JP-B 3496727 Documento de Patente 2: JP-A 2008-169138 Documento de Patente 3: JP-A 2004-43450 Documento de Patente 4: JP-T 2007-528876 Documento de Patente 5: JP-A H11-116465 Documento de Patente 6: WO 2004/066986

Documento de Patente 7: JP-T 2002-523359

Compendio de la invención Problemas para ser resueltos por la invención A la luz de lo anterior, un objeto de la presente invención es proporcionar una preparación en forma de película con un perfil de disolución rápida en la boca y una resistencia de película suficiente y con excelente apariencia y sensación, y un método para producir dicha preparación.

Medios para resolver los problemas Después de una investigación a fondo y incisiva del problema anterior, los inventores descubrieron que se puede obtener una preparación en forma de película con un perfil de disolución rápida en el boca y una resistencia de película suficiente y con una excelente apariencia y sensación, mediante la preparación de una preparación en forma de película que incluye partículas de fármaco usando un disolvente en el que dichas partículas de fármaco son insolubles y seleccionando un polímero comestible que sea soluble en el disolvente, completando de este modo la presente invención.

Más específicamente, la presente invención es una preparación en forma de película que incluye: un polímero comestible soluble en agua y soluble en un disolvente orgánico polar; y partículas de fármaco insolubles en un disolvente orgánico polar.

Además, el tamaño de partículas de las partículas de fármaco en la preparación en forma de película de la presente invención es preferiblemente de 0, 1 a 60 μm.

Además, el polímero comestible es preferiblemente un sólido a temperaturas normales.

Además, el polímero comestible es preferiblemente polivinil-pirrolidona, y/o hidroxipropil-celulosa.

Además, un peso molecular medio ponderado de la polivinil-pirrolidona está preferiblemente comprendido en el intervalo de 2.500 a 3.000.000.

Además, un peso molecular medio ponderado de la hidroxipropil-celulosa está preferiblemente comprendido en el intervalo de 10.000 a 1.150.000.

Además, la hidroxipropil-celulosa tiene preferiblemente un grado de sustitución del grupo hidroxipropoxi de 50 a 100%.

Además, un parámetro de solubilidad del disolvente orgánico polar es preferiblemente no inferior a 9, 7.

La presente invención es también un método para producir una preparación en forma de película que incluye un polímero comestible soluble en agua y soluble en un disolvente orgánico polar y partículas de fármaco insolubles en un disolvente orgánico polar, y comprendiendo el método: preparar una dispersión líquida de un fármaco que contiene el polímero comestible, las partículas de fármaco, y un disolvente orgánico polar; conformar la dispersión líquida del fármaco en una capa fina; y secar la capa fina.

La presente invención se describe con mayor detalla a continuación.

La preparación en forma de película de la presente invención contiene un polímero comestible que es soluble en agua y también en un disolvente orgánico polar, y partículas de fármaco que son insolubles en un disolvente orgánico polar.

En esta descripción, cuando es necesaria una cantidad de menos de 5 ml de un disolvente orgánico polar para disolver 1 g de soluto a 20ºC, entonces el soluto es “soluble en agua y soluble en un disolvente orgánico polar”. Cuando es necesaria una cantidad de 100 ml o más de un disolvente orgánico polar y agua para disolver 1 g de soluto a 20ºC, entonces el soluto es “insoluble en un disolvente orgánico polar”. Cuando es necesaria una cantidad de menos de 3 ml de un disolvente orgánico polar o agua, entonces el soluto es “fácilmente soluble”.

La Figura 1 es un dibujo esquemático que muestra un ejemplo de una realización de la preparación en forma de película de la presente invención. Como se muestra en la Figura 1, las partículas de fármaco insolubles en un disolvente orgánico 1a están dispersas en un material base 1b que contiene el polímero comestible soluble en agua y soluble en un disolvente orgánico polar.

Las partículas de fármaco pueden estar localizadas en la superficie del material base o en un lugar específico del mismo, pero preferiblemente están dispersas uniformemente por todo el material base. La dispersión de las partículas de fármaco uniformemente en el material base permite la liberación rápida del fármaco en la boca y mejora las propiedades físicas de la preparación en forma de película. Por lo tanto, en la preparación en forma de película de La presente invención, se pueden conseguir las propiedades deseadas de liberación del fármaco para las partículas de fármaco sin la necesidad de revestir dichas partículas de fármaco (por ejemplo, encapsular las partículas de fármaco en microcápsulas) .

El espesor de la preparación en forma de película de la presente invención no está particularmente limitado en esta memoria, pero se prefiere, por ejemplo, un intervalo de 30 a 300 μm. Si el espesor es inferior a 30 μm, pueden surgir

problemas desde el punto de vista de la resistencia de la película de... [Seguir leyendo]

1. Una preparación en forma de película que comprende:

un polímero comestible soluble en agua y soluble en un disolvente orgánico polar; y partículas de fármaco insolubles en un disolvente orgánico polar, en la que el polímero comestible es polivinil-pirrolidona y/o hidroxipropil-celulosa, y

en la que dichas partículas de fármaco insolubles en un disolvente orgánico polar están contenidos en un estado en forma de partículas y no en un estado recristalizado dentro de la preparación en forma de película, en la que el tamaño medio de partículas de las partículas de fármaco es de 0, 1 a 60 μm, y en la que “insoluble en un disolvente orgánico polar” significa que es necesaria una cantidad de 100 ml o más de un disolvente orgánico polar para disolver 1 g de soluto a 20ºC.

2. La preparación en forma de película según la reivindicación 1, en la que el polímero comestible es un sólido a 20ºC.

3. La preparación en forma de película según la reivindicación 1 ó 2, en la que el peso molecular de la polivinilpirrolidona está comprendido en el intervalo de 2.500 a 3.000.000.

4. La preparación en forma de película según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que un peso 15 molecular de la hidroxipropil-celulosa está comprendido en el intervalo de 10.000 a 1.150.000.

5. La preparación en forma de película según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la hidroxipropilcelulosa tiene un grado de sustitución del grupo hidroxipropoxi de 50 a 100%.

6. La preparación en forma de película según la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5, en la que un parámetro de solubilidad del disolvente orgánico polar no es inferior a 9, 7.

7. Un método para producir una preparación en forma de película que incluye un polímero comestible soluble en agua y soluble en un disolvente orgánico polar y partículas de fármaco insolubles en un disolvente orgánico polar, y comprendiendo el método: preparar una dispersión líquida de un fármaco que contiene el polímero comestible, las partículas de fármaco, y un disolvente orgánico polar;

conformar la dispersión líquida del fármaco en una capa delgada; y

secar la capa delgada,

en el que el polímero comestible es polivinil-pirrolidona y/o hidroxipropil-celulosa, en el que dichas partículas de fármaco insolubles en un disolvente orgánico polar están contenidas en un estado en forma de partículas y no en un estado recristalizado dentro de la preparación en forma de película,

en el que el tamaño medio de partículas de las partículas de fármaco es de 0, 1 a 60 μm, y

en el que “insoluble en un disolvente orgánico polar” significa que es necesaria una cantidad de 100 ml o más de un disolvente orgánico polar para disolver 1 g de soluto a 20ºC.

FIG.3

Imagen de SEM de partículas de guayacolsulfonato potásico (aumento de lentes: x 8000)

FIG. 4

Imagen de SEM de partículas A de guayacolsulfonato potásico (aumento de lentes: x 10000)

FIG. 5

Imagen de SEM de partículas B de guayacolsulfonato potásico (aumento de lentes: x 500)

FIG.6

Imagen de SEM de partículas C de guayacolsulfonato potásico (aumento de lentes: x 500)

FIG.7

Imagen de SEM de partículas de glutationa (forma reducida)

(aumento de lentes: x 4000)

FIG.8

Imagen de SEM de partículas de aminofilina (forma reducida) (aumento de lentes: x 3000)

FIG.9

Imagen de microscopio del Ejemplo 1 (aumento de lentes x 1000)

FIG.10

Imagen de microscopio del Ejemplo 2

(aumento de lentes x 1000)

FIG.11

Imagen de microscopio del Ejemplo 3 (aumento de lentes x 1000)

FIG.12

Imagen de microscopio del Ejemplo 4 (aumento de lentes x 1000)

FIG.13

Imagen de microscopio del Ejemplo 5

(aumento de lentes x 1000)

FIG.14

Imagen de microscopio del Ejemplo 6 (aumento de lentes x 1000)

FIG.15

Imagen de microscopio del Ejemplo 7 (aumento de lentes x 1000)

FIG.16

Imagen de microscopio del Ejemplo 8

(aumento de lentes x 1000)

FIG.17

Imagen de microscopio del Ejemplo 9 (aumento de lentes x 300)

FIG.18

Imagen de microscopio del Ejemplo 10 (aumento de lentes x 100)

FIG.19

Imagen de microscopio del Ejemplo 11

(aumento de lentes x 1000)

FIG.20

Imagen de microscopio del Ejemplo 12 (aumento de lentes x 1000)

FIG.21

Imagen de microscopio del Ejemplo 13 (aumento de lentes x 1000)

FIG.22

Imagen de microscopio del Ejemplo Comparativo 1

(aumento de lentes x 1000)

FIG.23

Imagen de microscopio del Ejemplo Comparativo 2 (aumento de lentes x 1000)

FIG.24

Imagen de microscopio del Ejemplo Comparativo 3 (aumento de lentes x 1000)

FIG.25

Imagen de microscopio del Ejemplo Comparativo 4

(aumento de lentes x 1000)

FIG.26

Imagen de microscopio del Ejemplo Comparativo 5 (aumento de lentes x 1000)

FIG.27

Imagen de microscopio del Ejemplo Comparativo 6 (aumento de lentes x 1000)

FIG.28

Imagen de microscopio del Ejemplo Comparativo 7

(aumento de lentes x 1000)