Síntesis de bortezomib.

Un proceso en gran escala para formar un compuesto de fórmula (XIV):

**Fórmula**

o un anhídrido de ácido borónico del mismo, que comprende los pasos: (aa) acoplamiento de un compuesto de fórmula (XVIII):**Fórmula**

o una sal de adición de ácido del mismo, con un compuesto de fórmula (XIX):**Fórmula**

en donde:

P1 es un resto escindible protector de grupo amino; y

X es OH o un grupo lábil;

para formar un compuesto de fórmula (XX):**Fórmula**

en donde P1 es como se define arriba, comprendiendo dicho paso de acoplamiento (aa) los pasos:

(i) acoplar el compuesto de fórmula (XVIII) con un compuesto de fórmula (XIX), en donde X es OH en presencia de tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-25 tetrametiluronio (TBTU) y una amina terciaria en diclorometano;

(ii) realizar un cambio de disolvente para reemplazar diclorometano con acetato de etilo; y

(iii) realizar un lavado acuoso de la solución de acetato de etilo;

(bb) eliminar el grupo protector P1 para formar un compuesto de fórmula (XXI):**Fórmula**

Síntesis de bortezomib.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Campo de la Invención Esta invención se refiere a la síntesis de compuestos borónicos ésteres y ácidos. Más particularmente, la invención se refiere a procesos de síntesis en gran escala para la preparación de compuestos borónicos ésteres y ácidos por transposición promovida por ácidos de Lewis de complejos boron-"ato".

Antecedentes de la Invención Los compuestos borónicos ácidos y ésteres exhiben una diversidad de actividades biológicas farmacéuticamente útiles. Shenvi et al., Patente U.S. No. 4.499.082 (1985) , describe que los ácidos borónicos peptídicos son inhibidores de ciertas enzimas proteolíticas. Kettner y Shenvi, Patente U.S. No. 5.187.157 (1993) , Patente U.S. No. 5.242.904 (1993) , and Patente U.S. No. 5.250.720 (1993) , describen una clase de ácidos borónicos peptídicos que inhiben proteasas semejantes a la tripsina. Kleeman, et al., Patente U.S. No. 5.169.841 (1992) , describe ácidos borónicos peptídicos modificados en el terminal N que inhiben la acción de la renina. Kinder et al., Patente U.S. No. 5.106.948 (1992) , describe que ciertos compuestos de ácido borónico tripeptídicos inhiben el crecimiento de las células del cáncer.

Más recientemente, los compuestos ácidos y ésteres borónicos han resultado particularmente prometedores como inhibidores del proteasoma, una proteasa multicatalítica responsable de la renovación de la mayoría de las proteínas intracelulares. Ciechanover, Cell, 79: 13-21 (1994) , describe que el proteasoma es el componente proteolítico del camino ubiquitina-proteasoma, en el cual las proteínas son direccionadas para degradación por conjugación a moléculas múltiples de ubiquitina. Ciechanover describe también que el camino ubiquitina-proteasoma juega un papel fundamental en una diversidad de procesos fisiológicos importantes.

Adams et al., Patente U.S. No. 5.780.454 (1998) , Patente U.S. No. 6.066.730 (2000) , Patente U.S. No. 6.083, 903 (2000) , Patente U.S. No. 6.297.217 (2001) , Patente U.S. No. 6.548.668, and Patente U.S. No. 6.617.317 (2003) , que se incorporan en esta memoria por referencia en su totalidad, describen compuestos ésteres y ácidos borónicos peptídicos útiles como inhibidores del proteasoma. Las referencias describen también el uso de compuestos ésteres y ácidos borónicos para reducir la tasa de degradación de las proteínas musculares, reducir la actividad de NF-KB en una célula, reducir la tasa de degradación de la proteína p53 en una célula, inhibir la degradación de cíclica en una célula, inhibir el crecimiento en una célula de cáncer, inhibir la presentación de antígeno a una célula, inhibir la adhesión celular dependiente de NF-KB, e inhibir la replicación del HIV.

Albanell y Adams, Drugs of the Future 27:1079-1092 (2002) , describen que un inhibidor del proteasoma de ácido borónico peptídico de este tipo, bortezomib (ácido N-2-pirazinacarbonil-L-fenilalanina-L-leucina borónico) , exhibe actividad antitumoral importante en modelos de xenoinjerto de tumores humanos y está siendo sometido a evaluación clínica. Richardson et al., New Engl. J. Med., 348:2609 (2003) , informa de los resultados de un estudio en Fase 2 de bortezomib, que muestra su eficacia en el tratamiento del mieloma múltiple recurrente y refractario. Dou y Goldíarb, IDrugs 5:828-834 (2002) describe una síntesis de bortezomib.

Los estudios de inhibidores de la proteasa del ácido borónico han avanzado notablemente por el desarrollo de la química para la preparación de compuestos de ácido borónico funcionalizados, particularmente ácidos alfa-halo- y alfa-aminoborónicos. Matteson y Majumdar, J. Am. Chem. Soc., 102:7590 (1980) , describen un método para preparación de ésteres alfa-cloroborónicos por homologación de ésteres borónicos, y Matteson y Ray, J. Am. Chem. Soc., 102:7591 (1980) , informan que puede conseguirse el control quiral de la reacción de homologación por el uso de ésteres pinanodiol-borónicos. La preparación de ácido alfa-aminoborónico y compuestos éster a partir de los ésteres alfa-cloroborónicos correspondientes ha sido publicada también (Matteson et al., J. Am. Chem. Soc., 0103:5241 (1981) ; Shenvi, Patente U.S. No. 4.537.773 (1985) ) .

Matteson y Sadhu, Patente U.S. No. 4.525.309 (1985) , describen un procedimiento mejorado para la homologación de ésteres borónicos por transposición del complejo intermedio boron-"ato" en presencia de un catalizador ácido de Lewis. Se expone que el ácido de Lewis promueve la reacción de transposición y minimiza la epimerización en el átomo de carbono alfa. Sin embargo, para resultados óptimos se requieren la exclusión rigurosa de agua y el control cuidadoso de la estequiometría del ácido de Lewis. Estas características hacen que la reacción sea difícil de realizar con éxito a escala de producción, y limitan la disponibilidad de compuestos ésteres y ácidos borónicos farmacéuticamente importantes, tales como bortezomib. Así pues, persiste la necesidad en la técnica de resultados mejorados para la producción en gran escala de compuestos ésteres y ácidos borónicos.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La invención es como se define en las reivindicaciones adjuntas.

La presente invención proporciona procesos de síntesis mejorados para la producción en gran escala de compuestos ésteres y ácidos borónicos. Estos procesos ofrecen rendimiento y pureza incrementados, capacidad de producción incrementada, y mayor facilidad de manipulación en comparación con los métodos de la técnica anterior. Particularmente, los procesos descritos en esta memoria son adecuados para producción por lotes en una escala grande, de multi-kilogramos, que está limitada únicamente por el tamaño de las capacidades de fabricación disponibles. Los procesos de la invención son particularmente ventajosos para la síntesis de compuestos ésteres y ácidos borónicos quirales, con inclusión de compuestos ésteres y ácidos alfa-aminoborónicos. Con indiferencia de la escala, los productos deseados se producen con pureza química y estereoquímica muy alta.

La bibliografía de patentes y científica a que se hace referencia en esta memoria establece el conocimiento de que está disponible para quienes poseen experiencia en la técnica. A no ser que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en esta memoria tienen el mismo significado que es entendido comúnmente por una persona con experiencia ordinaria en la técnica a la que se refiere esta invención. Aunque pueden utilizarse en la práctica o las pruebas de la presente invención métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en esta memoria, los métodos y materiales preferidos son los aquí descritos. Las patentes expedidas, solicitudes de patente, y referencias que se citan en esta memoria se incorporan por tanto por referencia con la misma extensión que si se indicara específica e individualmente que cada una se incorpora por referencia. En caso de inconsistencias, prevalecerá la presente descripción, con inclusión de las definiciones. Adicionalmente, los 0materiales, métodos, y ejemplos son sólo ilustrativos y no deben entenderse como limitantes.

El término "del orden de" se utiliza en esta memoria para significar aproximadamente, en la región de, grosso modo,

o en el entorno de. Cuando se utiliza el término "del orden de" en asociación con un intervalo numérico, el mismo modifica dicho intervalo extendiendo los límites por encima y por debajo de los valores numéricos indicados. En general, el término "del orden de" se utiliza en esta memoria para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor indicado con una varianza de 10%.

El término "comprende" se utiliza en esta memoria para significar "incluye, pero sin carácter limitante".

El término "alifático", como se utiliza en esta memoria, significa un hidrocarburo C1-12 de cadena lineal, ramificado o cíclico que es totalmente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático. Por ejemplo, grupos alifáticos adecuados incluyen grupos alquilo, alquenilo y alquinilo lineales, ramificados o cíclicos sustituidos o insustituidos, e híbridos de los mismos, tales como (cicloalquil) alquilo, (cicloalquenil) alquilo o (cicloalquil) alquenilo. En diversas realizaciones, el grupo alifático tiene 1-12, 1-8, 1-6, ó 1-4 carbonos.

Los términos "alquilo", "alquenilo", y "alquinilo", utilizados solos o como parte de un resto mayor, se refieren a un grupo alifático de cadena lineal y ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, que está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes. Para los propósitos... [Seguir leyendo]

1. Un proceso en gran escala para formar un compuesto de fórmula (XIV) :

o un anhídrido de ácido borónico del mismo, que comprende los pasos: (aa) acoplamiento de un compuesto de fórmula (XVIII) :

o una sal de adición de ácido del mismo, con un compuesto de fórmula (XIX) :

en donde: P1 es un resto escindible protector de grupo amino; y X es OH o un grupo lábil;

para formar un compuesto de fórmula (XX) : 20

en donde P1 es como se define arriba, comprendiendo dicho paso de acoplamiento (aa) los pasos:

(i) acoplar el compuesto de fórmula (XVIII) con un compuesto de fórmula (XIX) , en donde X es OH en presencia de tetrafluoroborato de 2- (1H-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio (TBTU) y una amina terciaria en diclorometano;

(ii) realizar un cambio de disolvente para reemplazar diclorometano con acetato de etilo; y

(iii) realizar un lavado acuoso de la solución de acetato de etilo;

(bb) eliminar el grupo protector P1 para formar un compuesto de fórmula (XXI) : 30

o una sal de adición de ácido del mismo, comprendiendo dicho paso (bb) de eliminación del grupo protector los pasos:

(i) tratar el compuesto de fórmula (XX) con HCl en acetato de etilo;

(ii) añadir heptano a la mezcla de reacción; y

(iii) aislar por cristalización el compuesto de fórmula (XXI) como su sal de adición de HCl;

(cc) acoplar el compuesto de fórmula (XXI) con un reactivo de fórmula (XXII) : 22

en donde X es OH o un grupo lábil, para formar un compuesto de fórmula (XXIII) :

comprendiendo dicho paso de acoplamiento (cc) los pasos:

(i) acoplar el compuesto de fórmula (XXI) con ácido 2-pirazinacarboxílico en presencia de 10 TBTU y una amina terciaria en diclorometano;

(ii) realizar un cambio de disolvente para reemplazar diclorometano con acetato de etilo; y

(iii) realizar un lavado acuoso de la solución de acetato de etilo; y (dd) desproteger el resto ácido borónico para formar el compuesto fórmula (XIV) o un anhídrido de ácido borónico del mismo, comprendiendo dicho paso de desprotección (dd) los pasos:

(i) proporcionar una mezcla bifásica que comprende el compuesto de fórmula (XXIII) , un aceptor orgánico de ácido borónico , un alcanol inferior, un disolvente hidrocarbonado C5-8, y ácido mineral acuoso;

(ii) agitar la mezcla bifásica para proporcionar el compuesto de fórmula (XIV) ;

(iii) separar las capas de disolvente; y

(iv) extraer el compuesto de fórmula (XIV) , o un anhídrido de ácido borónico del mismo, en un disolvente orgánico.

2. El proceso de la reivindicación 1, en donde P1 es terc-butoxicarbonilo.

3. El proceso de la reivindicación 1 ó 2, en donde la solución de acetato de etilo del paso (aa) (iii) se seca azeotrópicamente y se trata luego con HCl gaseoso.

4. El proceso de la reivindicación 1, en donde el paso (bb) (iii) comprende los pasos:

(1) separar las capas de disolvente; 30 (2) ajustar la capa acuosa a pH básico;

(3) lavar la capa acuosa con un disolvente orgánico; y

(4) ajustar la capa acuosa a un pH inferior a 8.

5. El proceso de la reivindicación 4, en donde en el paso (dd) (iii) (4) , la capa acuosa se ajusta a un pH 35 inferior a 6.

6. El proceso de la reivindicación 4, en donde en el paso (dd) (iv) , el compuesto de fórmula (XIV) , o un anhídrido de ácido borónico del mismo, se extrae en diclorometano, se intercambia el disolvente a acetato de etilo, y el compuesto de fórmula (XIV) , o un anhídrido de ácido borónico del mismo, se cristaliza por adición de hexano o heptano.

7. El proceso de la reivindicación 6, en donde la adición de hexano o heptano da como resultado la cristalización de un anhídrido de ácido borónico cíclico trímero de fórmula (XXIV) :

8. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el proceso utiliza al menos 5 moles de al menos un material de partida.