Antagonistas del receptor de interleuquina-1, composiciones y métodos de tratamiento.

Un péptido que tiene una longitud de 5 a 25 aminoácidos y que antagoniza de manera no competitiva la actividadbiológica de IL-1R,

comprendiendo dicho péptido una secuencia de aminoácidos seleccionada de:

APRYTVELA (SEQ ID NO: 1), AARYTVELA (SEQ ID NO: 2), APAYTVELA (SEQ ID NO: 3), APRATVELA (SEQ ID NO:4), APRYAVELA (SEQ ID NO: 5), PRYTVELA (SEQ ID NO: 9), RYTVELA (SEQ ID NO: 10), YTVELA (SEQ ID NO: 11),TVELA (SEQ ID NO: 12), XYTVELA (X≥ Citrulina, SEQ ID NO: 13), XYTVOLA (X≥ Citrulina, SEQ ID NO: 14), RYTVOLA(SEQ ID NO: 15), RFTVELA (SEQ ID NO: 16), RYSVELA (SEQ ID NO: 17), RYWELA (SEQ ID NO: 18), RYTPELA (SEQID NO: 19), RYTVEL (SEQ ID NO: 20), RYTPEL (SEQ ID NO: 21), KYTPELA (SEQ ID NO: 22), XYTPELA (X≥ Ornitina,SEQ ID NO: 23), RWTPELA (SEQ ID NO: 24), RYTPDLA (SEQ ID NO: 25), RYTPOLA (SEQ ID NO: 26), RYTPEFA(SEQ ID NO: 27), RYTPEMA (SEQ ID NO: 28), RYTPEPA (SEQ ID NO: 30), RYTPALA (SEQ ID NO: 31), RFVPELA(SEQ ID NO: 33), RWTPEL (SEQ ID NO: 34), RYTPEV (SEQ ID NO: 35), RFTPEL (SEQ ID NO: 36), en el que dichassecuencias de SEQ ID NOs: 1-5, 9-28, 30, 31, 33-36 consisten en D-aminoácidos;

RYTPELA o RYTPEL, en el que dichas secuencias consisten en L-aminoácidos o una mezcla de D y L-aminoácidos; y

RYTPEL (SEQ ID NO: 39), en el que R es un L-aminoácido e YTPEL son D-aminoácidos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/CA2005/000691.

Solicitante: VALORISATION-RECHERCHE, SOCIETE EN COMMANDITE.

Nacionalidad solicitante: Canadá.

Dirección: 5160 BOULEVARD DÉCARIE BUREAU 770 MONTREAL QC H3X 2H9 CANADA.

Inventor/es: CHEMTOB, SYLVAIN, QUINIOU,CHRISTIANE, LUBELL,WILLIAM D, BEAUCHAMP,MARTIN, HANSFORD,KARL A.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K38/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00).
  • A61K38/08 A61K […] › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Péptidos que tienen de 5 a 11 aminoácidos.
  • A61P19/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 19/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto. › para problemas de las articulaciones, p.ej. artritis, artrosis.
  • A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • C07K14/545 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › IL-1.
  • C07K7/06 C07K […] › C07K 7/00 Péptidos con 5 a 20 aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › con 5 a 11 aminoácidos.
  • G01N33/68 FISICA.G01 METROLOGIA; ENSAYOS.G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › en los que intervienen proteínas, péptidos o aminoácidos.

PDF original: ES-2395087_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Antagonistas del receptor de interleuquina-1, composiciones y métodos de tratamiento

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a antagonistas del receptor de IL-1 y a métodos para modular la actividad de los receptores de IL-1 con los mismos. Más específicamente, la presente invención se refiere a antagonistas peptídicos no competitivos del receptor de IL-1 (IL1R/IL1RAcP) , a su identificación y a sus usos terapéuticos. Más particularmente, la presente invención se refiere a antagonistas peptídicos para uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con IL-1 tales como artritis reumatoide y enfermedad inflamatoria del intestino. La presente invención tiene aplicación en el campo de la bioquímica y la química médica.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN:

Las citoquinas son términos genéricos para designar proteínas semejantes a hormonas biológicamente activas (interleuquinas, interferones, factor de necrosis tumoral, factores de crecimiento) que median sus efectos a través de una superfamilia de receptores. Las citoquinas y sus receptores constituyen una red de control potente por la que las células señalizan y coordinan la proliferación y la diferenciación celular, la muerte y la supervivencia celular. Las citoquinas pueden ser específicamente péptidos de bajo peso molecular que tienen una actividad biológica muy potente. Su mecanismo de acción es generalmente autocrino y paracrino y actúan finalmente regulando la expresión génica.

La familia de la interleuquina-1 (IL-1) de hormonas polipeptídicas representa una clase importante de citoquinas que son expresadas por una variedad de tipos celulares incluyendo monocitos (que es la fuente predominante de IL-1) , fibroblastos, células endoteliales, células de músculo liso, osteoclastos, astrocitos, células epiteliales, células T, células B y numerosas células cancerosas. Esta familia de citoquinas consiste en más de 7 moléculas distintas pero estructuralmente relacionadas incluyendo IL-1!, IL-1∀ e IL-18, que inducen una respuesta biológica, e IL-1ra, un antagonista del receptor producido naturalmente (Kumar et al. 2000) .

Los genes de IL-1! e IL-1∀ están localizados en el cromosoma 2. Cada gen contiene siete exones y son homólogos en una región del sexto exón. Tanto IL-1! como IL-1∀ se producen inicialmente como precursores de 31 kDa pero son procesados por proteasas para producir las proteínas maduras de 17, 5 kDa. Los receptores de IL-1 reconocen las formas ! y ∀ y ambas formas tienen propiedades biológicas similares. IL-1! es la forma predominante en ratones mientras que IL-1∀ es la citoquina predominante en el ser humano. Las propiedades biológicas de IL-1 son numerosas e incluyen mediar muchas respuestas inmunológicas e inflamatorias a la infección y lesión.

A pesar de sus efectos normalmente beneficiosos en la respuesta de un organismo a la infección y lesión, se han puesto de manifiesto circunstancias en las que las acciones de lL-1 son perjudiciales. Por ejemplo, la producción o respuesta inapropiada a IL-1 se ha mostrado en muchas enfermedades inflamatorias agudas o crónicas tales como artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) , osteoartritis, psoriasis, choque séptico, encefalitis y síndrome del distrés respiratorio. Se ha mostrado que IL-1 juega un papel en varias enfermedades adicionales incluyendo enfermedad de Alzheimer, leucomalacia periventricular, meningitis, ictus y varias enfermedades autoinmunes.

La interleuquina-1 (IL-1) juega un papel principal aguas arriba en la regulación de la inflamación estimulando la generación de mediadores inflamatorios como IL-6, prostaglandina E2 (PGE2; mediante la inducción de la expresión de COX-2 y PGE sintasa (mPGES) y de sí mismo, aumentando por lo tanto el proceso de la inflamación. Otra actividad biológica de IL-1 es inducir la proliferación y activación de numerosos tipos celulares como las células T (Cullinan et al. 1998; Dunne y O'Neill 2003) . IL-1 también puede incrementar el nivel de colagenasa en una articulación artrítica y se ha implicado en los estadios agudo y crónico de la inmunopatología en la artritis reumatoide. IL-1 puede ser responsable de alterar la función de las células endoteliales, dirigir la quimiotaxis de los linfocitos y leucocitos en el tejido sinovial e inducir la secreción de colagenasa latente por los condrocitos y fibroblastos. IL-1 se considera, junto con TNF, el prototipo de citoquinas inflamatorias. Sin embargo, los efectos de IL-1 no están limitados a la inflamación y esta citoquina también juega un papel en la formación y remodelado del hueso, secreción de insulina e inducción de la fiebre.

Como una citoquina pro-inflamatoria importante, IL-1 es una diana potencialmente potente para la intervención terapéutica en enfermedades como lesión del cartílago articular tal como en la artritis. La osteoartritis y la artritis reumatoide son la segunda causa después de la enfermedad cardiaca de las incapacidades laborales en América del Norte y su predominancia se incrementa dramáticamente con la edad (Hallegua y Weisman 2002) .

Se han clonado y caracterizado dos receptores distintos de IL-1: IL-1RI (Sims et al. 1989) , que genera los efectos biológicos de IL-1; e IL-1RII. Además, se ha identificado una proteína receptora auxiliar (IL-1RAcP) que es la posible subunidad de transducción de la señal del complejo del receptor. El IL-1R de tipo I se encentra principalmente en las células T, queratinocitos, fibroblastos, condrocitos, sinovicitos y células epiteliales. Con el fin de generar un efecto

biológico, IL-1R tiene que unirse a IL-1 y posteriormente a IL-1RAcP para desencadenar la transducción de la señal. La parte extracelular de IL-1R contiene tres dominios semejantes a Ig que se unen a IL-1 (Vigers et al. 1997; Vigers et al. 2000) . A diferencia de la subunidad del receptor de IL-1R y según estudios que implican anticuerpos frente a las partes extracelulares de la proteína auxiliar de IL-1R, la última no interacciona con la citoquina (Cullinan et al. 1998; Laye et al. 1998; Malinowsky et al. 1998; Casadio et al. 2001) .

El primer evento en la transducción de la señal, después de la unión de IL-1, es la formación de un complejo IL-1R/IL1RAcp que da lugar al reclutamiento de IRAK (quinasa asociada al receptor de IL-1) en el complejo y a una cascada de fosforilación por quinasas, lo que causa la activación de factores transcripcionales incluyendo NF#B y AP-1. El complejo IL-1R/IL-1RacP también puede reclutar y activar quinasas como PI3K y Akt y también puede dar lugar a la activación de la ruta de señalización PLC/PKC (Daun y Fenton, 2000) .

Dos aplicaciones clínicas importantes de los antagonistas de IL-1R son el tratamiento de la artritis y de la enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) . Los tratamientos disponibles para estas patologías están limitados actualmente. Frecuentemente resultan en toxicidad y efectos secundarios. La demanda en el mundo médico de terapias más seguras y más dirigidas es por lo tanto considerable.

Las estrategias actuales en el campo de las terapias de IBD y artritis reumatoide incluyen el desarrollo de receptores solubles, anticuerpos monoclonales dirigidos frente a IL-1R y TNFR, miméticos de citoquinas, técnicas antisentido e inhibidores de quinasas (Vigers et al. 1997; Vigers et al. 2000; Hallegua y Weisman 2002; Bouma y Strober 2003) . En el caso particular de IL-1, un mimético natural soluble del receptor IL-1Ra, Anakinra (nombre genérico Kineret∃) fue desarrollado por Amgen para el tratamiento de artritis reumatoide gravemente activa para reemplazar el metotrexato (un inhibidor de la enzima dihidrofolato (ácido fólico) reductasa) . En el caso de otro receptor de citoquina pro-inflamatoria importante, TNFR, también se han desarrollado dos antagonistas, etanercept (Enbrel∃, Amgen) e infliximab (Remicade∃, Schering-Ploug) .

J. Biol. Chem., 1996, No. 48, 30517-30523, describe un péptido de 15-mer con la estructura Ac-FEWTPGWYQJYALPL-NH2, en el que J representa el aminoácido no natural ácido 2-azetidina-1-carboxílico, que se une selectivamente al receptor de IL-1 de tipo 1 para mostrar actividad antagonista del receptor de IL-1.

Los antagonistas de la técnica anterior son bien competitivos (por ejemplo, receptores solubles, anticuerpos, miméticos de citoquinas) , lo más habitualmente con una producción costosa o difíciles de aplicar in vivo (por ejemplo, antisentido) . Debido a que el ligando supera con creces la concentración del receptor, la concentración del inhibidor competitivo necesaria para inhibir la interacción de IL-1 con su receptor nativo es frecuentemente sustancial.

Por lo tanto, permanece... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un péptido que tiene una longitud de 5 a 25 aminoácidos y que antagoniza de manera no competitiva la actividad biológica de IL-1R, comprendiendo dicho péptido una secuencia de aminoácidos seleccionada de:

APRYTVELA (SEQ ID NO: 1) , AARYTVELA (SEQ ID NO: 2) , APAYTVELA (SEQ ID NO: 3) , APRATVELA (SEQ ID NO: 4) , APRYAVELA (SEQ ID NO: 5) , PRYTVELA (SEQ ID NO: 9) , RYTVELA (SEQ ID NO: 10) , YTVELA (SEQ ID NO: 11) , TVELA (SEQ ID NO: 12) , XYTVELA (X= Citrulina, SEQ ID NO: 13) , XYTVOLA (X= Citrulina, SEQ ID NO: 14) , RYTVOLA (SEQ ID NO: 15) , RFTVELA (SEQ ID NO: 16) , RYSVELA (SEQ ID NO: 17) , RYWELA (SEQ ID NO: 18) , RYTPELA (SEQ ID NO: 19) , RYTVEL (SEQ ID NO: 20) , RYTPEL (SEQ ID NO: 21) , KYTPELA (SEQ ID NO: 22) , XYTPELA (X= Ornitina, SEQ ID NO: 23) , RWTPELA (SEQ ID NO: 24) , RYTPDLA (SEQ ID NO: 25) , RYTPOLA (SEQ ID NO: 26) , RYTPEFA (SEQ ID NO: 27) , RYTPEMA (SEQ ID NO: 28) , RYTPEPA (SEQ ID NO: 30) , RYTPALA (SEQ ID NO: 31) , RFVPELA (SEQ ID NO: 33) , RWTPEL (SEQ ID NO: 34) , RYTPEV (SEQ ID NO: 35) , RFTPEL (SEQ ID NO: 36) , en el que dichas secuencias de SEQ ID NOs: 1-5, 9-28, 30, 31.

3. 36 consisten en D-aminoácidos;

RYTPELA o RYTPEL, en el que dichas secuencias consisten en L-aminoácidos o una mezcla de D y L-aminoácidos; yRYTPEL (SEQ ID NO: 39) , en el que R es un L-aminoácido e YTPEL son D-aminoácidos.

2. El péptido de la reivindicación 1, en el que dicha secuencia de aminoácidos se selecciona de: RYTPEL (SEQ ID NO: 21) , RYTVOLA (SEQ ID NO: 15) , KYTPELA (SEQ ID NO: 22) , RYTPDLA (SEQ ID NO: 25) y RYTVELA (SEQ ID NO: 10) .

3. El péptido de la reivindicación 1, en el que dicha secuencia de aminoácidos es la de: RYTVELA (SEQ ID NO: 10) .

4. El péptido de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que inhibe la producción de PGE2 inducida por IL-1.

5. El péptido de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que tiene una longitud de 5 a 16 aminoácidos.

6. El péptido de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que tiene una longitud de 5 a 10 aminoácidos.

7. El péptido de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que tiene una longitud de 5 a 9 aminoácidos.

8. El péptido de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el péptido no es fácilmente susceptible a escisión por proteasas y/o exopeptidasas.

9. El péptido de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que está modificado químicamente en su N y/o Cterminal para aumentar la estabilidad en el suero.

10. El péptido de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que está modificado químicamente por acetilación, glicosilación o biotinilación N-terminal.

11. Un método in vitro para inhibir la actividad del receptor de IL-1 en la superficie de las células usando el péptido de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

12. Un ensayo in vitro para cribar, o para caracterizar, antagonistas que afectan la actividad del receptor de IL-1 en la superficie de las células, usando dicho ensayo el péptido de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 como un inhibidor competitivo.

13. Una composición farmacéutica que comprende el péptido de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y unexcipiente farmacéuticamente aceptable.

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13 que se formula para administración oral.

15. El péptido de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para uso en terapia.

16. El péptido de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para uso en un método para tratar o prevenir una enfermedad o afección, en la que dicha enfermedad o afección está asociada con una anormalidad en una ruta de transducción de la señal que implica la actividad de IL-1R/IL-1RacP.

17. El péptido de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para uso según la reivindicación 16, en el que dicha enfermedad o afección es una enfermedad o afección relacionada con IL-1.

18. El péptido de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para uso según la reivindicación 17, en el que dicha enfermedad o afección es una enfermedad o afección inflamatoria, por ejemplo una enfermedad o afección inflamatoria aguda o crónica.

19. El péptido de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para uso según la reivindicación 18, en el que dicha enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, síndrome de distrés respiratorio, enfermedad inflamatoria del intestino, osteoartritis, psoriasis y choque séptico.

20. El péptido de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para uso según la reivindicación 16, en el que dicha

enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: enfermedad de Alzheimer, leucomalacia periventricular, meningitis, ictus, esclerosis múltiple, encefalitis y enfermedades autoinmunes.

21. El péptido de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 20, en el que la terapia, enfermedad o afección es en un paciente humano.

22. El péptido de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 15 10 a 20 que se administra oralmente.

23. El péptido de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para uso en un método de ensayo en un modelo animal.

24. Uso del péptido de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la fabricación de un medicamento para uso como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 22.


 

Patentes similares o relacionadas:

Inmunomoduladores, del 29 de Julio de 2020, de BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY: Un compuesto de la fórmula (I) **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A se selecciona de **(Ver fórmula)** en donde: […]

Métodos y composiciones para el diagnóstico y pronóstico de lesión renal e insuficiencia renal, del 29 de Julio de 2020, de Astute Medical, Inc: Un método para evaluar el estado renal en un sujeto, que comprende: realizar una pluralidad de ensayos configurados para detectar una […]

Neuregulina para tratar la insuficiencia cardíaca, del 29 de Julio de 2020, de Zensun (Shanghai) Science & Technology, Co., Ltd: Neuregulina para usar en un método para tratar la insuficiencia cardíaca crónica en un paciente, donde el paciente tiene un nivel plasmático de NT-proBNP […]

Método para llevar a cabo el seguimiento de la enfermedad de Gaucher, del 15 de Julio de 2020, de Centogene GmbH: Un método para determinar la evolución de la enfermedad de Gaucher en un sujeto, que comprende la etapa de determinar en varios puntos en el […]

Procedimiento para evaluación de la función hepática y el flujo sanguíneo portal, del 15 de Julio de 2020, de The Regents of the University of Colorado, a body corporate: Procedimiento in vitro para la estimación del flujo sanguíneo portal en un individuo a partir de una única muestra de sangre o suero, comprendiendo el procedimiento: […]

Detección de interacciones proteína a proteína, del 15 de Julio de 2020, de THE GOVERNING COUNCIL OF THE UNIVERSITY OF TORONTO: Un método para medir cuantitativamente la fuerza y la afinidad de una interacción entre una primera proteína de membrana o parte de la misma y una […]

Biomarcadores de pronóstico y predictivos y aplicaciones biológicas de los mismos, del 1 de Julio de 2020, de INSTITUT GUSTAVE ROUSSY: Un método para evaluar la sensibilidad o la resistencia de un tumor frente a un agente antitumoral, que comprende evaluar la cantidad de complejo eiF4E-eiF4G (complejo Cap-ON) […]

Métodos de monitorización terapéutica de profármacos de ácido fenilacético, del 24 de Junio de 2020, de Immedica Pharma AB: Glicerilo tri-[4-fenilbutirato] (HPN-100) para su uso en un método para tratar un trastorno del ciclo de la urea en un sujeto que tiene discapacidad […]

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .