Análogos de platino con ligandos que contienen bis-nitrilo.

Análogo de bis-nitrilo-platino seleccionado del grupo que consiste en:



cis-(3-[2-(2-ciano-etoxi)-etoxi]-propionitrilo)dicloroplatino (II); cis-bis(3-metoxi-propionitrilo)dicloroplatino (II);cis-bis(morfolin-4-carbonitrilo)dicloroplatino (II); cis-bis[3-(2-oxo-ciclohexil)-propionitrilo]d icloroplatino (II); cisbis[(3-fluoro-fenil)-acetonitrilo]dicloroplatino (II); cis-bis(biciclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-7-carbonitrilo)dicloroplatino (II); cis-bis-(o-tolilacetonitrilo)dicloroplatino (II); cis-bis[3,4-dietoxifenil)acetonitrilo]dicloroplatino (II); trans-bis(2,6-difluoro-3-metilfenilacetonitrilo)dicloroplatino (II); cis-bis(4-metoxi-4-fenilbutironitrilo)dicloroplatino (II); cis-bis(m-tolilacetonitrilo)dicloroplatino (II); cis-bis[2-(difluorometoxi)fenilacetonitrilo]dicloroplatino (II); cis-bis(4-metil-4-nitro-veleronitrilo)dicloroplatino (II); cisbis(3-butoxipropanonitrilo)dicloroplatino (II); trans-bis(ciclopropanoacetonitrilo)dicloroplatino (II); cis-bis(2-hidroxiciclohexanocarbonitrilo)dicloroplatino (II); cis-bis(ciclopropanoacetonitrilo)dicloroplatino (II); transbis(4-metoxifenilpropinonitrilo)dicloroplatino (II); cis-bis(3-trifluoroetoxipropionitrilo)dicloroplatino (II); cis-bis-(4-cianometiltetrahidropiran)dicloroplatino (II); trans-bis-[2-(trifluorometil)-fenilacetonitrilo]dicloroplatino; cisbis-[4-(trifluorometoxi)-fenilacetonitrilo]dicloroplatino (II); cis-bis-(4-fenilbutironitrilo)dicloroplatino (II); transbis-(4-fenilbutironitrilo)dicloroplatino (II); cis-bis-(ciclobutanocarbonitrilo)dicloroplatino (II); cis-bis(3-furonitrilo)dicloroplatino (II); cis-bis(3,4-(metilendioxi)fenilacetonitrilo)dicloroplatino (II); y salesfarmacéuticamente aceptables de los mismos.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/022893.

Solicitante: BIONUMERIK PHARMACEUTICALS, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: SUITE 1250, 8122 DATAPOINT DRIVE SAN ANTONIO, TEXAS 78229 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: HAUSHEER, FREDERICK, H., PETLURU, PAVANKUMAR, N., V., CHEN,XINGHAI, HUANG,QIULI, NARKUNAN,KESAVARAM.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/275 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Nitrilos; Isonitrilos.
  • A61K31/382 A61K 31/00 […] › teniendo ciclos de seis eslabones, p. ej. tioxantenos (tiotixeno A61K 31/496).
  • C07F15/00 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › Compuestos que contienen elementos de los grupos 8, 9, 10 o 18 del sistema periódico.

PDF original: ES-2389115_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Análogos de platino con ligandos que contienen bis-nitrilo.

Solicitudes relacionadas

La presente solicitud reivindica prioridad de la solicitud provisional con n.º de serie 60/901.190 presentada el 14 de febrero de 2007 y titulada: “Platinum analogs with bis-nitrile-containing ligands”.

10 Campo de la invención

La presente invención se refiere a complejos de platino novedosos que tienen ligandos que contienen bis-nitrilo y derivados de los mismos, así como métodos para la síntesis de estos complejos de platino mencionados anteriormente y derivados de los mismos.

Antecedentes de la invención

El fármaco antineoplásico cisplatino (cis-diaminodicloroplatino (II) o “CDDP”) , y fármacos basados en platino relacionados incluyendo carboplatino y oxaliplatino, se usan ampliamente en el tratamiento de una variedad de 20 tumores malignos, incluyendo, pero sin limitarse a, cánceres de ovario, pulmón, colon, vejiga, tumores de células germinales y de cabeza y cuello. Se notifica que los análogos de platino actúan, en parte, mediante acuación para formar especies acuosas reactivas (esquema 1) , algunas de las cuales pueden predominar de manera intracelular, y posteriormente formar aductos intracatenarios de ADN con bases de purina (predominantemente aductos intracatenarios entre bases de purina adyacentes y menos comúnmente como reticulaciones intercatenarias entre

bases de purina) y alterando la función y la estructura del ADN, lo que es citotóxico para células cancerosas.

Esquema 1

El cisplatino es relativamente estable en el plasma humano, en el que una alta concentración de cloruro evita la acuación de cisplatino. Una vez que el cisplatino entra en una célula tumoral, en la que existe una concentración de cloruro mucho menor, uno o ambos de los ligandos cloruro de cisplatino se desplazan mediante agua para formar un producto intermedio acuoso reactivo (tal como se ilustró anteriormente) , que a su vez puede reaccionar rápidamente

con purinas de ADN para formar aductos de ADN de platino-purina estables.

Los supuestos mecanismos de acción antitumorales de agentes de tipo cisplatino se logran mediante: (i) atacar el ADN celular y formar aductos intra e intercatenarios; (ii) el N7 de guanina (G) es el sitio principal de ataque, seguido por el N7 de adenina (A) ; y (iii) la mayoría de aductos son del tipo intracatenario siendo el 60-70% aductos

intracatenarios 1, 2-GG, siendo el ~30% aductos intracatenarios 1, 2-AG, y siendo el ~10% aductos intracatenarios 1, 3-GG y el ~2% de reticulaciones intercatenarias 1, 2-GG.

Tal como se mencionó anteriormente, muchos cánceres presentan grados variables de sensibilidad citotóxica a fármacos de platino, tal como se demuestra mediante regresión tumoral tras el tratamiento inicial, pero

45 posteriormente desarrollan niveles crecientes de resistencia a platino que se manifiesta como ausencia de disminución tumoral o mediante progresión del crecimiento tumoral o metástasis durante o tras el tratamiento con el fármaco de platino (es decir, “resistencia adquirida”) .

Una reacción secundaria no deseada de especies de platino son las reacciones con tioles y disulfuros fisiológicos 50 así como proteínas; se piensa que tales reacciones no son beneficiosas para destruir células tumorales debido a que estas reacciones inactivan las especies de platino conduciendo así a células cancerosas resistentes a platino.

Por tanto, el desarrollo de compuestos de platino que no reaccionan tan fácilmente con tioles/disulfuros fisiológicos y proteínas puede ser notablemente más eficaz frente a tumores resistentes a platino que o bien cisplatino o bien los compuestos actualmente utilizados. Se buscan nuevos agentes de platino que puedan destruir de manera eficaz células tumorales pero también que no sean sensibles o sean menos sensibles a mecanismos de resistencia

farmacológica mediados por tumor que se observan con otros agentes de platino.

En un intento para resolver este problema, se han desarrollado derivados de platino basados en nitrilo que han mostrado mejor actividad no sólo en las células cancerosas de tipo natural sino también en líneas de células resistentes a cisplatino y oxaliplatino. La fórmula estructural para este análogo se muestra a continuación:

Cis-benzonitrilodicloroplatino (II)

Este análogo se da a conocer en Bull. Chem. Soc. Jpn., vol. 54 (1981) , páginas 181-185 y también en los 15 documentos de patente US 2007/0004697 y US 2007/0004798.

En general, los complejos de platino basados en ligando nitrilo son menos polares y son más hidrófobos (es decir, que repelen el agua) que los fármacos basados en platino actualmente comercializados, y por tanto pueden disolverse en disolventes menos polares incluyendo, pero sin limitarse a, dicloruro de metileno, dimetilacetamida

(DMA) y similares. Esta mayor lipofilicidad puede permitir que tales análogos se capten más rápidamente por células cancerosas, mediante difusión/transporte superficial a través de la bicapa lipídica de la membrana celular, que los fármacos actuales, aumentando así la concentración disponible de las especies de platino que pueden participar en los efectos antitumorales citotóxicos sobre el ADN dentro de las células cancerosas.

Adicionalmente, el par de electrones solo en el nitrógeno en el grupo nitrilo se ubica en el orbital híbrido sp, que está más cerca del núcleo del nitrógeno que el orbital híbrido sp3 en el ligando amina en cisplatino. Por tanto, en los análogos de platino basados en bis-nitrilo, la atracción del par de electrones solo en nitrógeno con platino es mayor que en el ligando amina y platino en cisplatino. Este efecto da como resultado la disminución del efecto iónico entre platino (II) y el grupo saliente aumentando así el enlace covalente entre platino y el grupo saliente. Como resultado,

los grupos salientes son más difíciles de desplazar mediante sustitución, incluyendo acuación, y por tanto pueden observarse velocidades más lentas de acuación en complejos de platino basados en nitrilo en comparación con complejos de platino y amina.

Las velocidades más lentas de acuación son igual de importantes desde puntos de vista farmacológicos,

toxicológicos, químicos y mecanístico para evitar la resistencia farmacológica, prediciendo que los complejos de platino que contienen nitrilo descritos a continuación son menos reactivos químicamente que cisplatino, carboplatino y oxaliplatino. Por tanto, estos complejos de platino que contienen nitrilo reaccionan más lentamente con, y por tanto evitan conjugados de platino-azufre y platino-nitrógeno no deseados con, los tioles, disulfuros y proteínas/péptidos presentes in vivo; específicamente los tioles, disulfuros y péptidos/aminoácidos fisiológicos que contienen azufre,

incluyendo, pero sin limitarse a, glutatión, cisteína, homocisteína, metionina y todos los demás que contienen azufre y que contienen imidazol (por ejemplo, histidina) , o di, tri-péptidos y péptidos más grandes de arginina o lisina, que participan en la resistencia farmacológica de platino mediada por tumor.

Por tanto, estos complejos de platino basados en bis-nitrilo novedosos tienen potencial para evitar la resistencia a

45 cisplatino mediada por tumor adquirida y de novo y destruir células cancerosas con resistencia natural a fármacos de platino conocidos. También se piensan que los complejos de platino descritos a continuación permiten la reducción controlada de la reactividad química de las especies de platino a un grado tal que cantidades mayores de las especies de platino también se suministran de manera intracelular. Este suministro de platino mejorado que está disponible para la formación de aductos de ADN intracelular se está mediado por la reducción sustancial en la

50 cantidad de reacciones no eficaces y no específicas de estas especies de platino novedosas con proteínas y tioles y disulfuros fisiológicos, lo que puede atenuar los efectos antitumorales de análogos de platino convencionales.

Sumario de la invención

La invención se define en las reivindicaciones adjuntas.

En el presente documento se dan a conocer, análogos... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Análogo de bis-nitrilo-platino seleccionado del grupo que consiste en: cis- (3-[2- (2-ciano-etoxi) -etoxi]-propionitrilo) dicloroplatino (II) ; cis-bis (3-metoxi-propionitrilo) dicloroplatino (II) ; 5 cis-bis (morfolin-4-carbonitrilo) dicloroplatino (II) ; cis-bis[3- (2-oxo-ciclohexil) -propionitrilo]dicloroplatino (II) ; cis bis

 

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