Un compuesto de fórmula (I),

Benzamidas sustituidas con piridinaminosulfonil como inhibidores de citocromo P450 3A4 (CYP3A4).

El sistema enzimático del citocromo P450 (CYP450) es responsable de la biotransformación de fármacos de metabolitos activos a inactivos que se excretan fácilmente por el cuerpo. Además, el metabolismo rápido de ciertos fármacos por el sistema enzimático CYP450 puede alterar notablemente su perfil farmacocinético (PK) y puede dar como resultado niveles plasmáticos subterapéuticos de esos fármacos con el tiempo. En el área de la terapia antiinfecciosa, tal como el tratamiento de infecciones víricas tales como infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), dichos niveles plasmáticos subterapéuticos de fármaco pueden conducir a un aumento en la resistencia del virus.

El ritonavir (RTV) es un inhibidor de la proteasa del VIH comercializado (PI) que, debido a su capacidad para inhibir la enzima 3A4 del citocromo P450, también se usa para "reforzar" la exposición farmacocinética de muchos antirretrovirales coadministrados. Sin embargo, el RTV se asocia con efectos secundarios gastrointestinales y metabólicos clínicamente significativos que incluyen náuseas, vómitos, diarrea y dislipidemia. La administración de bajas dosis de un compuesto con actividad antiviral potente también puede contribuir a la selección de cepas del VIH resistentes a fármacos. Dresser G. K. y col., Clin. Pharmacokinet. 2000, 38 (1), 41-57 analiza la importancia clínica de la inhibición de C4P3A4. Un nuevo inhibidor CYP34A4 capaz de reforzar antivirales tan eficazmente como el RTV pero desprovisto de actividad antiviral y efectos secundarios significativos ofrecería ventajas significativas y un valor terapéutico en el tratamiento de los que padecen una infección por el virus VIH. La presente invención describe compuestos que son útiles en la inhibición del sistema enzimático CYP450 y pueden usarse para reforzar la exposición farmacocinética de fármacos coadministrados, incluyendo antirretrovirales. También se describen formulaciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, procedimientos para prepararlos y procedimientos de uso de los mismos.

Sumario

En una realización se proporcionan compuestos de fórmula (I),

en la que:

R¹, R², R³, R⁴ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C₁-C₆, -(CR^12aR^12b)_thalo, -(CR^12aR^12b)_tCN, -(CR^12aR^12b)_tOR^12a, -(CR^12aR^12b)_tN(R^12aR^12b), -(CR^12aR^12b)_tCF₃ y -(CR^12aR^12b)_tarilo C₆-C₁₀;

R⁵ es hidrógeno o alquilo C₁-C₆;

R⁶, R⁷, R⁸ y R⁹ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C₁-C₆, -(CR^12aR^12b)_thalo, -(CR^12aR^12b)_tCN, -(CR^12aR^12b)_tCF₃, -(CR¹²R^12b)_tOR^12a, -(CR^12aR^12b)_tN(R^12aR^12b), -(CR^12aR^12b)_tR^12a, -(CR^12aR^12b)_tcicloalquilo C₃-C₁₁, -(CR^12aR^12b)_tarilo C₆-C₁₀, -(CR^12aR^12b)_theterociclilo C₂-C₁₀, -(CR^12aR^12b)_theteroarilo, -O(CR^12aR^12b)_tR^12a, -O(CR^12aR^12b)_tcicloalquilo C₃-C₁₁, -O(CR^12aR^12b)_tarilo C₆-C₁₀, -O(CR^12aR^12b)_theterociclilo C₂-C₁₀, -O(CR^12aR^12b)_theteroarilo, -O(CR^12aR^12b)_tOR^12a y-O(CR^12aR^12b)_tN(R^12aR^12b), donde cada uno de dicho alquilo C₁-C₆, cicloalquilo C₃-C₁₁, arilo C₆-C₁₀, heterociclilo C₂-C₁₀ y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R¹⁴;

R¹⁰ y R¹¹ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, -(CR^12aR^12b)_talquilo C₁-C₆, -(CR^12aR^12b)_tcicloalquilo C₃-C₁₁, -(CR^12aR^12b)_tarilo C₆-C₁₀, -(CR^12aR^12b)_theterociclilo C₂-C₁₀ y -(CR^12aR^12b)_theteroarilo, donde cada uno de dichos grupos alquilo C₁-C₆, cicloalquilo C₃-C₁₁, arilo C₆-C₁₀, heterociclilo C₂-C₁₀ y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R¹³; o

R¹⁰ y R¹¹, junto con el átomo al que están unidos, forman un grupo heterociclilo C₂-C₁₀, opcionalmente sustituido con uno o más R¹³;

cada R^12a y R^12b se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C₁-C₆; o

R^12a y R^12b, junto con el átomo al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo C₃-C₁₁ o heterociclilo C₂-C₁₀;

cada R¹³ se selecciona independientemente entre alquilo C₁-C₆, halógeno, -(CR^12aR^12b)_tCN, -(CR^12aR^12b)_tCF₃, -(CR^12aR^12b)_tOCF₃, -(CR^12aR^12b)_tcicloalquilo C₃-C₁₁, -(CR^12aR^12b)_tarilo C₆-C₁₀, -(CR^12aR^12b)_theterociclilo C₂-C₁₀, -(CR^12aR^12b)_theteroarilo, -O(CR^12aR^12b)_tR^12a, -O(CR^12aR^12b)_tarilo C₆-C₁₀, -O(CR^12aR^12b)_theterociclilo C₂-C₁₀, -O(CR^12aR^12b)_theteroarilo, -(CR^12aR^12b)_tCO₂(alquilo (C₁-C₆)), -(CR^12aR^12b)_tN(R^12aR^12b), -(CR^12aR^12b)_tC(O)NR^12aR^12b, -(CR^12aR^12b)_tOR^12a, -(CR^12aR^12b)_tS(O)R^12a y -(CR^12aR^12b)_tS(O)₂R^12a, donde cada uno dichos grupos alquilo C₁-C₆, cicloalquilo C₃-C₁₁, arilo C₆-C₁₀, heterociclilo C₂-C₁₀ y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R¹⁴;

cada R¹⁴ se selecciona independientemente entre alquilo C₁-C₆, halógeno, -CN, -CF₃ y -OR^12a; y

cada t se selecciona independientemente entre 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6; o

una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En otra realización se proporcionan compuestos de fórmula (I), en la que:

R¹, R², R³, R⁴ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C₁-C₆, -(CR^12aR^12b)_thalo, -(CR^12aR^12b)_tCN, -(CR^12aR^12b)_tOR^12a, -(CR^12aR^12b)_tN(R^12aR^12b) y -(CR^12aR^12b)_tCF₃;

R⁵ es hidrógeno o alquilo C₁-C₆;

R⁶, R⁷, R⁸ y R⁹ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C₁-C₆,...

1. Un compuesto de fórmula (I),

en la que:

R¹, R², R³, R⁴ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C₁-C₈, -(CR^12aR^12b)_thalo, -(CR^12aR^12b)_tCN, (CR^12aR^12b)_tOR^12a, -(CR^12aR^12b)_tN(R^12aR^12b), -(CR^12aR^12b)_tCF₃ y -(CR^12aR^12b)_tarilo C₈-C₁₀;

R⁵ es hidrógeno o alquilo C₁-C₆;

R⁶, R⁷, R⁸ y R⁹ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C₁-C₆,-(CR^12aR^12b)_thalo, -(CR^12aR^12b)_tCN, -(CR^12aR^12b)_tCF₃, -(CR^12aR^12b)_tOR^12a, -(CR^12aR^12b)_tN(R^12aR^12b), -(CR^12aR^12b)_tR^12a, -(CR^12aR^12b)_tcicloalquilo C₃-C₁₁, (CR^12aR^12b)_tarilo C₆-C₁₀, -(CR^12aR^12b)_theterociclilo C₂-C₁₀, -(CR^12aR^12b)_theteroarilo, -O(CR^12aR^12b)_tR^12a, -O(CR^12aR^12b)_tcicloalquilo C₃-C₁₁, -O(CR^12aR^12b)_tarilo C₈-C₁₀, -O(CR^12aR^12b)_theterociclilo C₂-C₁₀, -O(CR^12aR^12b)_theteroarilo, -O(CR^12aR^12b)_tOR^12a y-O(CR^12aR^12b)_tN(R^12aR^12b), donde cada uno de dichos alquilo C₁-C₆, cicloalquilo C-C₁₁, arilo C₆-C₁₀, heterociclilo C₂-C₁₀ y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R¹⁴;

R¹⁰ y R¹¹ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, -(CR^12aR^12b)_talquilo C₁-C₆, -(CR^12aR^12b)_tcicloalquilo C₃-C₁₁, -(CR^12aR^12b)_tarilo C₆-C₁₀, -(CR^12aR^12b)_theterociclilo C₂-C₁₀ y -(CR^12aR^12b)_theteroarilo, donde cada uno de dichos grupos alquilo C₁-C₆, cicloalquilo C-C₁₁, arilo C₈-C₁₀, heterociclilo C₂-C₁₀ y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R¹³; o

R¹⁰ y R¹¹, junto con el átomo al que están unidos, forman un grupo heterociclilo C₂-C₁₀, opcionalmente sustituido con uno o más R¹³;

cada R^12a y R^12b se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C₁-C₆; o

R^12a y R^12b, junto con el átomo al que están unidos, forman un grupo cicloalquilo C-C₁₁ o heterociclilo C₂-C₁₀;

cada R¹³ se selecciona independientemente entre alquilo C₁-C₈, halógeno, -(CR^12aR^12b)_tCN, -(CR^12aR^12b)_tCF₃, -(CR^12aR^12b)_tOCF₃, -(CR^12aR^12b)_tcicloalquilo C₃-C₁₁, -(CR^12aR^12b)_tarilo C₆-C₁₀, -(CR^12aR^12b)_theterociclilo C₂-C₁₀, -(CR^12aR^12b)_theteroarilo, -O(CR^12aR^12b)_tR^12a, -O(CR^12aR^12b)_tarilo C₆-C₁₀, -O(CR^12aR^12b)_theterociclilo C₂-C₁₀, -O(CR^12aR^12b)_theteroarilo, -(CR^12aR^12b)_tCO₂(alquilo C₁-C₆), -(CR^12aR^12b)_tN(R^12aR^12b), -(CR^12aR^12b)_tC(O)NR^12aR^12b, (CR^12aR^12b)_tOR^12a, -(CR^12aR^12b)_tS(O)₂R^12a y -(CR^12aR^12b)_tS(O)₂R^12a, donde cada uno de dichos grupos alquilo C₁-C₆, cicloalquilo C-C₁₁, arilo C₈-C₁₀, heterociclilo C₂-C₁₀ y heteroarilo está opcionalmente sustituidos con uno o más R¹⁴;

cada R¹⁴ se selecciona independientemente entre alquilo C₁-C₆, halógeno, -CN, -CF₃ y -OR^12a; y

cada t se selecciona independientemente entre 0,1,2,3,4,5 y 6; o

su sal o solvato farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

R¹, R², R³, R⁴ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C₁-C₆, -(CR^12aR^12b)_thalo, -(CR^12aR^12b)_tCN, -(CR^12aR^12b)_tOR^12a, -(CR^12aR^12b)_tN(R^12aR^12b) y -(CR^12aR^12b)_tCF₃; y

R¹⁰ y R¹¹ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, -(CR^12aR^12b)_talquilo C₁-C₆, -(CR^12aR^12b)_tcicloalquilo C₃-C₁₁, -(CR^12aR^12b)_tarilo C₆-C₁₀, -(CR^12aR^12b)_theterociclilo C₂-C₁₀ y -(CR^12aR^12b)_theteroarilo, en los que cada uno de dichos grupos alquilo C₁-C₆, cicloalquilo C-C₁₁, arilo C₆-C₁₀, heterociclilo C₂-C₁₀ y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R¹³; o

una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que:

R¹, R², R³, R⁴ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C₁-C₆, halo, -CN, -OR^12a y -CF₃; y

R⁵ es hidrógeno; o

una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que:

R¹⁰ es hidrógeno o alquilo C₁-C₆; y

R¹¹ se selecciona entre -(CR^12aR^12b)_talquilo C₁-C₆, -(CR^12aR^12b)_tcicloalquilo C₃-C₁₁, -(CR^12aR^12b)_tarilo C₆-C₁₀, -(CR^12aR^12b)_theterociclilo C₂-C₁₀ y -(CR^12aR^12b)_theteroarilo, en los que cada uno de dichos grupos alquilo C₁-C₆, cicloalquilo C₃-C₁₁, arilo C₆-C₁₀, heterociclilo C₂-C₁₀ y heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R¹³; o

una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R⁶, R⁷, R⁸, y R⁹ son hidrógeno o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que:

R¹¹ es -(CH₂), arilo C₆-C₁₀ o -(CH₂)₂arilo C-C₁₀, en los que dicho arilo C₆-C₁₀ está opcionalmente sustituido con uno o más R¹³;

R^12a es hidrógeno o alquilo C₁-C₆; y

cada R¹³ se selecciona independientemente entre alquilo C₁-C₆, halógeno, -CN, -CF₃ y -OCF₃; o

una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que:

R¹, R² y R⁴ son hidrógeno; y

R³ es alquilo C₁-C₆, -Cl, -F, -CN, -OCH₃, -OCH₂CH₃ o -CF₃; o

R¹⁰ es hidrógeno o -CH₃; y

cada R¹³ se selecciona independientemente entre alquilo C₁-C₆, -Cl, -F, -CN, -CF₃ y -OCF₃; o

una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

R¹, R² y R⁴ son hidrógeno;

R³ es -CH₃, -OCH₃ o -OCH₂CH₃;

R⁵ es hidrógeno;

R⁶, R⁷, R⁸ y R⁹ son hidrógeno;

R¹⁰ es hidrógeno o -CH₃; y

R¹¹ es -(CH₂), arilo C₈-C₁₀ o -(CH₂)₂arilo C₆-C₁₀, en los que dicho arilo C₆-C₁₀ está opcionalmente sustituido con uno o más R¹³; y

cada R¹³ se selecciona independientemente entre alquilo C₁-C₆, -Cl, -F, -CN, -CF₃ y -OCF₃; o

una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

R¹, R² y R⁴ son hidrógeno;

R³ es -OCH₃ o -OCH₂CH₃;

R⁵ es hidrógeno;

R⁶, R⁷, R⁸ y R⁹ son hidrógeno;

R¹⁰ es hidrógeno o -CH₃; y

R¹¹ es -(CH₂), arilo C₆-C₁₀ o-(CH₂)₂arilo C₆-C₁₀, en los que dicho arilo C₆-C₁₀ está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre -Cl y -F; o

una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[2-(2-metilfenil)etil]-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3,4-diclorobencil)-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]-2-{[(5-metil-piridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; 2-{[(5-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-[2-(2-metilfenil)etil]benzamida; N-(3,4-diclorobencil)-2-{[(5-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(5-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida; 2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]benzamida; 2-{[(5-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]benzamida; N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida; N-(4-cloro-2-metilbencil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3-cloro-2-metilbencil)-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3,5-diclorobencil)-2-{[(5-metilpiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; y N-(3,4-difluorobencil)2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida; N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-{[(5-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-[4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]-2-{[(4-metoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}benzamida; y N-(3,4-difluorobencil)-2-{[(4-etoxipiridin-3-il)amino]sulfonil}-N-metilbenzamida; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

13. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12, que comprende adicionalmente un inhibidor de proteasa de VIH seleccionado entre amprenavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, invirasa, lopinavir, atazanavir, palinavir, indinavir, tipranavir, darunavir, brecanavir, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida y fosamprenavir de calcio.

14. Uso de un primer compuesto y un segundo compuesto en la preparación de un medicamento para el tratamiento de la infección por VIH en un mamífero infectado por VIH, en el que dicho primer compuesto se selecciona entre aquellos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y dicho segundo compuesto es un compuesto anti-VIH.

15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que dicho segundo compuesto es (N-{(1S)-3-[3-isopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-exo-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il}-1-fenilpropil)-4,4-difluorociclohexanocarboxamida), 1-endo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorofenil)propil]-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridina-5-carboxilato de etilo, o N-{(1S)-3-[3-endo-(5-isobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-il]-1-(3-fluorofenil)propil}acetamida).

16. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el que dicho segundo compuesto se selecciona entre amprenavir, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, nelfinavir, ritonavir, sequinavir, invirasa, lopinavir, TMC-126, atazanavir, palinavir, GS-3333, KN I-413, KN I-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, indinavir, tipranavir, darunavir, brecanavir, DPC-681, DPC-684, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida y fosamprenavir de calcio.

17. Uso de un primer compuesto y un segundo compuesto en la preparación de un medicamento para mejorar la farmacocinética en un mamífero, en el que dicho primer compuesto es un compuesto anti-VIH y dicho segundo compuesto se selecciona entre aquellos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.

18. Uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que dicho compuesto anti-VIH es amprenavir, CGP-73547, CGP-61755, DMP-450, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, invirasa, lopinavir, TMC-126, atazanavir, palinavir, GS-3333, KN I-413, KN I-272, LG-71350, CGP-61755, PD 173606, PD 177298, PD 178390, PD 178392, U-140690, ABT-378, DMP-450, AG-1776, MK-944, VX-478, Indinavir, tipranavir, darunavir, brecanavir, DPC-681, DPC-684, (4R)-N-alil-3-{(2S,3S)-2-hidroxi-3-[(3-hidroxi-2-metilbenzoil)amino]-4-fenilbutanoil}-5,5-dimetil-1,3-tiazolidina-4-carboxamida y fosamprenavir de calcio.

19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para el tratamiento de la infección por VIH en un mamífero infectado por VIH.