21 inventos, patentes y modelos de WINTER, GREGORY, PAUL

  1. 1.-

    Procesamiento de péptidos estructurados

    (11/2015)

    Un método para preparar uno o más ligandos peptídicos, que comprende polipéptidos unidos covalentemente a un andamio molecular en dos o más residuos de aminoácidos, que comprende las etapas de: (a) presentar uno o más ligandos peptídicos en un sistema de presentación genético, en el que el polipéptido comprende dos o más grupos reactivos que forman una unión covalente con el andamio molecular, y al menos un bucle que comprende una secuencia de dos o más aminoácidos delimitados entre dos de dichos...

  2. 2.-

    PRODUCCION DE AUTOANTICUERPOS DE REPERTORIOS DE SEGMENTOS DE ANTICUERPOS EXPRESADOS EN LA SUPERFICIE DE FAGOS

    (06/2010)

    Procedimiento de obtención de un miembro de una pareja de unión específica (miembro sbp), cuyo miembro sbp tiene un sitio de unión a antígeno con especificidad de unión para un autoantígeno diana de una especie de mamífero, donde el miembro sbp es un dominio VH de un anticuerpo de la especie de mamífero, comprendiendo el procedimiento: (a) proporcionar una biblioteca de partículas de bacteriófagos filamentosos, expresando cada una de las partículas de bacteriófagos filamentosos en su superficie un miembro sbp, y conteniendo cada partícula de bacteriófago filamentoso ácido nucleico con la secuencia que codifica el miembro sbp expresado en la superficie de esa partícula...

  3. 3.-

    PROCEDIMIENTOS PARA PRODUCIR MIEMBROS DE PARES DE UNION ESPECIFICOS

    (04/2010)

    Procedimiento para producir una molécula con especificidad de unión para un objetivo particular, cuyo procedimiento comprende: producir una población de partículas de bacteriófago filamentoso que presentan en su superficie una población de moléculas de unión que tienen un grupo de propiedades de unión, donde las moléculas de unión comprenden dominios de anticuerpo de unión a antígeno para miembros de pares de unión específicos complementarios, las moléculas de unión se presentan en la superficie de las partículas de bacteriófago...

  4. 4.-

    PRODUCCION DE ANTICUERPOS ANTI-AUTO DE REPERTORIOS DE SEGMENTOS DE ANTICUERPO EXPRESADOS EN LA SUPERFICIE DE FAGOS

    (03/2009)

    Procedimiento de obtención de un miembro de una pareja de unión específica (miembro sbp), el miembro sbp es un anticuerpo o un fragmento de anticuerpo que comprende un dominio VH de anticuerpo humano y un dominio VL de anticuerpo humano, los cuales forman un sitio de unión a un antígeno con especificidad de unión por un autoantígeno humano, el procedimiento comprende: (a) preparación de una librería de secuencia de ácido nucleico que codifica una población genéticamente diversa de dichos miembros de parejas de unión específica, en donde la preparación de la librería comprende...

  5. 5.-

    SISTEMA DE EXPOSICION DE FAGOS PARA LA SELECCION DE PROTEINAS CORRECTAMENTE PLEGADAS

    (05/2008)

    Un procedimiento para la selección de un polipéptido de fusión correctamente plegado, que comprende las etapas de: (a) proporcionar una pluralidad de viriones que codifican y exponen un repertorio de polipéptidos de fusión, comprendiendo dichos polipéptidos de fusión un polipétido heterólogo insertado en la secuencia de un polipéptido de proteína de revestimiento viral, en el que un sitio de proteasa está situado dentro del polipéptido de fusión, de tal forma que el sitio está protegido de la escisión por parte de la proteasa en los polipéptidos de fusión correctamente plegados y no está protegido de la escisión en polipéptidos de fusión que no están correctamente plegados, y dicho repertorio comprende al menos elementos...

  6. 6.-

    PARTICULAS DE BACTERIOFAGOS QUE PRESENTAN DABS

    (11/2007)
    Ver ilustración. Solicitante/s: CAMBRIDGE ANTIBODY TECHNOLOGY LTD MEDICAL RESEARCH COUNCIL. Clasificación: C07H21/00, C12N15/13, C12N15/62, C12N15/09, G01N33/53, C07K16/18, C07K19/00, G01N33/68, C07K16/00, C12N7/00, C12N15/10, C12N7/01, C07K16/46, C12N15/00, C12P21/02, C12N1/21, C07K16/40, G01N33/531, C12N15/73, C07K16/44, C07K16/34, C40B40/02.

    Partícula de bacteriófago filamentoso que presenta en su superficie una molécula de unión que tiene un dominio de unión capaz de unirse a un epítopo o un antígeno objetivo, donde el dominio de unión de la molécula de unión consiste en un fragmento dAb, conteniendo la partícula ácido nucleico con una secuencia de nucleótidos que codifica la molécula de unión expresada a partir del ácido nucleico y expuesta por la partícula en su superficie.

  7. 7.-

    PROCEDIMIENTOS DE PRODUCCION DE MIEMBROS DE PARES DE LIGANDOS ESPECIFICOS.

    (06/2007)

    SE IDENTIFICA UN MIEMBRO DE UN PAR DE UNION ESPECIFICO (SBP) POR EXPRESION DE UN ADN QUE CODIFICA UNA POBLACION GENETICAMENTE DIVERSA DE TALES MIEMBROS SBP EN CELULAS HUESPED RECOMBINANTES EN LAS QUE LOS MIEMBROS SBP SE MUESTRAN EN FORMA FUNCIONAL EN LA SUPERFICIE DE UN CONJUNTO SEGREGADO DE PRESENTACION GENETICA RECOMBINANTE (RGDP) QUE CONTIENE EL ADN QUE CODIFICA EL MIEMBRO SBP O UN COMPONENTE POLIPEPTIDICO DE ESTE, EN VIRTUD DE LO CUAL UN MIEMBRO SBP O UN COMPONENTE POLIPEPTIDICO DE ESTE SE EXPRESA COMO UNA FUSION CON UN COMPONENTE DE LA...

  8. 8.-

    PROCEDIMIENTO PARA LA PRODUCCION DE FRAGMENTOS FUNCIONALES DE ANTICUERPOS FV DE CADENA SIMPLE EN LA SUPERFICIE DE PARTICULAS DE BACTERIOFAGOS.

    (04/2006)

    UN MIEMBRO DE UN PAR DE UNION ESPECIFICO (SBP) SE IDENTIFICA EXPRESANDO DNA QUE CODIFICA UNA POBLACION GENETICAMENTE DIVERSA DE DICHOS MIEMBROS SBP EN CELULAS ANFITRIONAS RECOMBINANTES EN LAS CUALES LOS MIEMBROS SBP SE MUESTRAN DE FORMA FUNCIONAL EN LA SUPERFICIE DE UN PAQUETE DE REPRESENTACION GENETICA RECOMBINANTE SEGREGADO (RGDP) QUE CONTIENE DNA QUE CODIFICA EL MIEMBRO SBP O UN COMPONENTE POLIPEPTIDO DEL MISMO, EN VIRTUD DEL MIEMBRO SBP O DE UN COMPONENTE POLIPEPTIDO DEL MISMO QUE SE EXPRESA COMO UNA FUSION CON UN COMPONENTE DEL RGDP. LOS SBPS REPRESENTADOS PUEDEN SELECCIONARSE POR AFINIDAD POR UN MIEMBRO SBP COMPLEMENTARIO, Y EL DNA RECUPERADO DE LOS RGDPS SELECCIONADOS PARA LA EXPRESION DE LOS MIEMBROS SBP SELECCIONADOS. DE...

  9. 9.-

    PRODUCCION DE ANTICUERPOS CONTRA AUTO-ANTIGENOS A PARTIR DE REPERTORIOS DE SEGMENTOS DE ANTICUERPOS FIJADOS EN UN FAGO.

    (04/2005)

    SE HAN DESCUBIERTOS METODOS PARA LA PRODUCCION DE ANTI-AUTO ANTICUERPOS Y FRAGMENTOS DE ANTICUERPOS QUE SON ANTICUERPOS O FRAGMENTOS DE UNA ESPECIE PARTICULAR DE UN MAMIFERO QUE SE UNEN A LOS AUTOANTIGENOS PARA ESA ESPECIE. LOS METODOS COMPRENDEN EL SUMINISTRO DE UNA BIBLIOTECA DE PAQUETES DE REPRESENTACION GENETICA REPLICABLES (RGDPS), CADA UNO DE LOS CUALES MUESTRA EN SU SUPERFICIE UN MIEMBRO DE UN PAR DE UNION ESPECIFICA QUE ES UN ANTICUERPO O UN FRAGMENTO DE ANTICUERPO Y CADA UNO DE LOS RGDP CONTIENE UNA SECUENCIA DE ACIDO NUCLEICO DERIVADA DE UNA ESPECIE...

  10. 10.-

    PROCEDIMIENTO A BASE DE FAGEMIDOS DE PRODUCCION DE FRAGMENTOS DE BACTERIOFAGOS FILAMENTOSOS QUE PRESENTAN MOLECULAS DE ANTICUERPOS Y LOS FRAGMENTOS DE BACTERIOFAGOS CORRESPONDIENTES.

    (09/2002)

    UN MIEMBRO DE UN PAR DE UNION ESPECIFICO (SBP) SE IDENTIFICA EXPRESANDO ADN QUE CODIFICA UNA POBLACION GENETICAMENTE DIVERSA DE DICHOS MIEMBROS SBP EN CELULAS HUESPED RECOMBINANTES EN LAS QUE LOS MIEMBROS SBP SE VISUALIZAN DE FORMA FUNCIONAL EN LA SUPERFICIE DE UN PAQUETE DE VISUALIZACION GENETICA RECOMBINANTE SEGREGADA (RGDP) QUE CONTIENE ADN QUE CODIFICA EL MIEMBRO SBP O UN COMPONENTE DE POLIPEPTIDO DEL MISMO SIENDO EXPRESADO COMO UNA FUSION CON UN COMPONENTE CAPSIDA DEL RGDP. LOS SBPS VISUALIZADOS PUEDEN SER SELECCIONADOS POR AFINIDAD CON UN MIEMBRO SBP COMPLEMENTARIO, Y EL ADN RECUPERADO...

  11. 11.-

    ELEMENTOS DE UN PAR DE UNION ESPECIFICA CON UN GRUPO QUIMICO UNIDO COVALENTEMENTE EN EL SITIO DE UNION; PRODUCCION Y SELECCION DE LOS MISMOS.

    (06/2001)
    Solicitante/s: MEDICAL RESEARCH COUNCIL. Clasificación: C12N15/13, C12N15/62, C07K16/00, G01N33/531.

    REPERTORIOS DE PRIMEROS MIEMBROS DE PARES DE UNION ESPECIFICA (SBP) EN DONDE CADA PRIMER MIEMBRO DE SBP TIENE UNA UNIDAD QUIMICA ENLAZADA COVALENTEMENTE A UN RESIDUO AMINOACIDO DENTRO DEL LUGAR DE ENLACE QUE SE PUEDEN HACER Y VER LA SUPERFICIE DE UN ORGANISMO TAL COMO UN BACTERIOFAGO. LOS METODOS PARA LA PRODUCCION DE TALES REPERTORIOS PUEDEN CONSISTIR EN HACERSE CON UNA POBLACION DE MOLECULAS DE ACIDO NUCLEICO DE CODIFICACION EN DONDE UN CODON QUE CODIFICA UN AMINOACIDO MODIFICABLE SELECTIVA O PREFERENCIALMENTE SE INTRODUCE EN LA REGION QUE CODIFICA EL LUGAR DE UNION, POR EJEMPLO MEDIANTE UNA MUTACION O ESTRUCTURA DE GENES. EL PRIMER MIEMBRO DE SBP (EJ. ANTICUERPOS) EN DONDE LA UNION A UN SEGUNDO MIEMBRO DE SBP (EJ. ANTIGENO) ES AUMENTADA EN O DEPENDIENTE DE LA PRESENCIA DE LA UNIDAD QUIMICA EN EL LUGAR DE ENLACE SE PUEDE SELECCIONAR EN LOS REPERTORIOS.

  12. 12.-

    PROTEINAS DE UNION MULTIVALENTE Y MULTIESPECIFICAS, SU FABRICACION Y SU USO.

    (06/2001)
    Solicitante/s: MEDICAL RESEARCH COUNCIL. Clasificación: C07K1/00, C12N15/13, C12N15/62, C12P21/08, C12N15/70, C07K2/00.

    POLIPEPTIDOS QUE COMPRENDEN UN PRIMER CAMPO DE ACCION, QUE CONSTA DE UNA REGION DE ENLACE DE UNA REGION VARIABLE DE CADENA PESADA DE INMUNOGLOBULINA, Y DE UN SEGUNDO CAMPO DE ACCION, QUE CONSTA DE UNA REGION DE ENLACE DE UNA REGION VARIABLE DE CADENA LIGERA DE INMUNOGLOBULINA, ESTANDO LOS CAMPOS DE ACCION ENLAZADOS PERO SIENDO INCAPACES DE ASOCIARSE ENTRE SI PARA FORMAR UN EMPLAZAMIENTO DE ENLACE DE ANTIGENO, ASOCIADOS PARA FORMAR MULTIMEROS DE ENLACE DE ANTIGENO, COMO DIMEROS, QUE PUEDEN SER POLIVALENTES O TENER ESPECIFICIDAD MULTIPLE. LOS CAMPOS DE ACCION PUEDEN ESTAR ENLAZADOS MEDIANTE UN ENLACE DE PEPTIDO CORTO O PUEDEN JUNTARSE DIRECTAMENTE. LOS DIMEROS BIESPECIFICOS PUEDEN TENER ENLACES MAS LARGOS. SE DESCRIBEN METODOS DE PREPARACION DE LOS POLIPEPTIDOS Y MULTIMEROS Y DIVERSOS REPERTORIOS DE LOS MISMOS, Y SU PRESENTACION EN LA SUPERFICIE DE LA BACTERIOFAGIA PARA UNA FACIL SELECCION DE ENLACES DE INTERES, JUNTO CON MUCHAS UTILIDADES.

  13. 13.-

    PRODUCCION Y UTILIZACION DE POLIPEPTIDOS MARCADOS POR MEDIO DE MOLECULAS DE UNION.

    (02/2000)

    LAS MOLECULAS COMPRENDEN: I) UN POLIPEPTIDO (TAL COMO CALMODULINA) QUE TIENE UNA AFINIDAD DE UNION DEPENDIENTE DEL CALCIO PARA UN LIGANTE Y II) OTRO POLIPEPTIDO, LOS POLIPEPTIDOS ESTAN PREFERIBLEMENTE UNIDOS POR UN ENLACE DE PEPTIDO Y SE PRODUCEN MEDIANTE EXPRESION RECOMBINANTE A PARTIR DE UNA FUSION DE GENES. LAS MOLECULAS SON UTILES EN LA DETECCION, INMOVILIZACION, OBJETIVACION Y PURIFICACION, ETIQUETADO DE CELULAS, Y ENSAYOS DE DESPLAZAMIENTO DE BANDA PARA DETERMINAR LA UNION DE UN MIEMBRO DE UN PAR DE UNION ESPECIFICO (SBP) PARA UN MIEMBRO SBP COMPLEMENTARIO. PARA PROPOSITOS DE ENSAYOS DE DESPLAZAMIENTO DE BANDA EL POLIPEPTIDO I) NO NECESITA TENER AFINIDAD DE UNION DEPENDIENTE...

  14. 14.-

    PROCEDIMIENTOS PARA LA PRODUCCION DE MIEMBROS DE PAREJAS DE UNION ESPECIFICA.

    (02/2000)

    LA INVENCION SE REFIERE A METODOS Y KITS PARA PRODUCIR PARES DE ENLACE ESPECIFICO (SBP). LAS POBLACIONES DE COMPONENTES DE CADENA DE POLIPEPTIDOS DE ELEMENTOS SBP SE COMBINAN PARA FORMAR LIBRERIAS DE SBPS MOSTRADOS POR PAQUETES DE INDICACION GENETICA DUPLICABLE SEGREGADA (RGDP). AL MENOS UNA DE LAS CADENAS DE POLIPEPTIDOS SE EXPRESA COMO UNA FUSION CON UN COMPONENTE DE UN RGDP QUE MUESTRA ESTA CADENA DE POLIPEPTIDOS EN LA SUPERFICIE DE RGDP. AL MENOS UNA POBLACION DE CADENAS DE POLIPEPTIDOS SE EXPRESA A PARTIR DE ACIDO NUCLEIDO QUE ES CAPAZ DE FORMAR UN PAQUETE UTILIZANDO UN COMPONENTE DE UN RGDP, CON LO CUAL EL MATERIAL GENETICO DE RGDP PRODUCIDO CODIFICA UNA CADENA DE POLIPEPTIDOS. EL METODO PERMITE LA PRODUCCION DE LIBRERIAS DE ELEMENTOS SBP MULTIMERICOS...

  15. 15.-

    PROCEDIMIENTOS PARA LA PRODUCCION DE ANTICUERPOS HUMANIZADOS.

    (11/1999)

    SE DESCRIBEN METODOS QUE SE PUEDEN EMPLEAR PARA LA PRODUCCION DE ANTICUERPOS O FRAGMENTOS DE ANTICUERPOS, QUE TIENEN LA MISMA ESPECIFICIDAD DE ENLACE CON UN ANTICUERPO PRECURSOR, PERO QUE TIENEN CARACTERISTICAS HUMANAS INCREMENTADAS. LOS ANTICUERPOS HUMANIZADOS SE PUEDEN OBTENER COMBINANDO CADENAS, EMPLEANDO QUIZAS TECNOLOGIA DE VISUALIZACION DE FAJAS. EN UNA VERSION, UN POLIPEPTIDO QUE COMPRENDE UN DOMINIO VARIABLE DE CADENAS (PESADAS O LIGERAS) DE UN ANTICUERPO NO HUMANO ESPECIFICO PARA UN ANTIGEN DE INTERES, SE COMBINA CON UN REPERTORIO DE DOMINIOS VARIABLES DE CADENA COMPLEMENTARIA HUMANA (LIGERA O PESADA). SE SELECCIONAN LOS HIBRIDOS PAREADOS QUE SON ESPECIFICOS PARA EL ANTIGEN DE INTERES. LAS CADENAS HUMANAS DE LOS PAREADOS SELECCIONADOS...

  16. 16.-

    TRATAMIENTO DE POBLACIONES DE CELULAS.

    (07/1999)
    Solicitante/s: MEDICAL RESEARCH COUNCIL. Clasificación: C12N15/13, C12N15/10.

    SE DESCRIBE UN METODO DE TRATAMIENTO DE UNA POBLACION HETEROGENEA DE CELULAS PARA ENLAZAR COPIAS JUNTAMENTE DE DOS O MAS SECUENCIAS DE ACIDO NUCLEICO, PARTIENDO DE, AL MENOS, ALGUNAS DE LAS CELULAS, SIENDO LA DISPOSICION TAL QUE LAS COPIAS DE LAS SECUENCIAS DEL DNA DESDE UNA CELULA INDIVIDUAL SE UNEN PREFERENCIALMENTE EN LA PROXIMIDAD DEL ACIDO NUCLEICO DESDE DONDE PROVIENEN LAS COPIAS. TAMBIEN SE DESCRIBEN PROTEINAS RECOMBINANTES MEDIANTE EL METODO DE LA INVENCION Y EQUIPOS PARA REALIZAR ESTE METODO.

  17. 17.-

    REDIRECCIONAMIENTO DE ANTICUERPOS.

    (03/1999)
    Solicitante/s: MEDICAL RESEARCH COUNCIL. Clasificación: A61K39/395, C07K16/46.

    LOS ANTICUERPOS SE REENCAMINAN A UN OBJETIVO PARA EL QUE NO TIENE UNA ESPECIFICIDAD FUNCIONAL BAJO CIRCUNSTANCIAS NORMALES. SE UTILIZA UNA SUSTANCIA DE ENLACE MULTIESPECIFICA QUE TIENE UNA ESPECIFICIDAD DE ENLACE PARA EL OBJETIVO Y UNA ESPECIFICIDAD DE ENLACE A ANTIANTICUERPOS. LA SUSTANCIA DE ENLACE PUEDE INCLUIR UNA REGION DE ENLACE DE ANTIGENOS DE LA INMUNOGLOBULINA Y PUEDE SER UN "DIACUERPO". DEPENDIENDO DEL ANTICUERPO QUE SE TRATE, SE SELECCIONAN FUNCIONES EFECTORAS TALES COMO COMPLEMENTO, ADCC Y BLOQUEO INMUNE PARA QUE ACTUEN EN EL OBJETIVO. EJEMPLOS DE OBJETIVOS SON LAS CELULAS HUMANAS. SE PRESENTAN EJEMPLOS DE UTILIZACION IN VIVO E IN VITRO, INCLUIDA LA LISIS DE CELULAS TUMORALES Y AGLUTINACION DE LOS HEMATIES DE LA SANGRE.

  18. 18.-

    METODO PARA PRODUCIR PROTEINAS DE DNA RECOMBINANTE

    (06/1995)
    Solicitante/s: CELLTECH LIMITED. Clasificación: A61K39/395, C12N15/00, C12P21/00.

    LA PRESENTE INVENCION PREVEE UN METODO PARA LA PRODUCCION DE FRAGMENTOS FV QUE COMPRENDE: TRANSFORMACION DE UNA CELULA EUCARIOTICA CON UN VECTOR DE EXPRESION AUCARIOTICO QUE COMPRENDE UN OPERON CON UNA SECUENCIA DE DNA QUE CODIFICA PARA UN DOMINIO VARIABLE SOLAMENTE DE UN ANTICUERPO DE CADENA LIGERA O PESADA. CULTIVO DE LA CELULA HUESPED TRANSFORMADA BAJO CONDICIONES QUE CAUSAN LA PROTEINA CODIFICADA POR LA SECUENCIA DE DNA QUE SE VA A SINTETIZAR, Y RECOLECCION DE LA PROTEINA SINTETIZADA. FIG.1.

  19. 19.-

    MEJORAS EN RELACION CON LOS ANTICUERPOS

    (11/1994)
    Solicitante/s: BRITISH TECHNOLOGY GROUP LIMITED. Clasificación: A61K39/395, C12N15/00.

    SE PRODUCE UN ANTICUERPO, QUE SE LIGARA EFECTIVAMENTE CON EL ANTIGENO CAMPATH - 1, Y QUE TIENE AL MENOS UNA REGION DETERMINADA COMPLEMENTARIA EN LA FIG 2, QUE SE PUEDE COMBINAR CON UN INTERVALO DE DIFERENTES REGIUONES DEL ARMAZON INCLUYENDO REGIONES DEL ARMAZON DE ORIGEN HUMANO.

  20. 20.-

    ANTICUERPOS RECOMBINANTES Y METODOS PARA SU PRODUCCION.

    (10/1994)
    Solicitante/s: MEDICAL RESEARCH COUNCIL. Clasificación: C12N15/00, C12P21/02, C07K15/06.

    UN ANTICUERPO ALTERADO SE PRODUCE REEMPLAZANDO LAS REGIONES DETERMINANTES DE COMPLEMENTARIEDAD (CDRS) DE UNA REGION VARIABLE DE UNA INMUNOGLOBULINA (LG) CON EL CDRS DE UNA LG DE DIFERENTE ESPECIFIDAD, USANDO LAS TECNICAS RECOMBINANTES DE ADN. LAS SECUENCIAS DE CODIFICACION DE GENES PARA PRODUCIR EL ANTICUERPO ALTERADO PUEDEN PRODUCIRSE POR MUTAGENESIS DIRIGIDA AL OBJETIVO USANDO OLIGONUCLEOTIDOS LARGOS.

  21. 21.-

    CLONACION DE SECUENCIAS DE DOMINIO VARIABLE DE INMUNOGLOBULINA.

    (07/1994)
    Solicitante/s: MEDICAL RESEARCH COUNCIL. Clasificación: C12N15/13, C12N15/10, C07K13/00.

    LA PRESENTE INVENCION ES RELATIVA A LIGANTES DE DOMINIO UNICO DERIVADOS DE MOLECULAS DE LA SUPERFAMILIA DE LAS INMUNOGLOBULINAS (IG), RECEPTORES COMPRENDIENDO AL MENOS UNO DE TALES LIGANTES, METODOS DE CLONADO, AMPLIFICACION Y EXPRESION DE SECUENCIAS DE DNA CODIFICANDO TALES LIGANTES, USANDO PREFERIBLEMENTE LA REACCION DE CADENA DE POLIMERASA, METODOS PARA EL USO DE DICHAS SECUENCIAS DE DNA EN LA PRODUCCION DE MOLECULAS TIPO IG Y DICHOS LIGANTES COMO RECEPTORES, Y EL USO DE DICHOS LIGANTES O RECEPTORES EN TERAPIA, DIAGNOSIS O CATALISIS.