Utilización de un compuesto inhibidor de la activación de la enzima Erk1/2 en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

La presente invención se refiere a la utilización de un compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo para la preparación de un medicamento, en particular para ser utilizado en el tratamiento de enfermedades mediadas por la activación de la proteína-quinasa Erk1/2, por ejemplo enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y demencias relacionadas, la epilepsia, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington o el ictus. El compuesto de fórmula (I) inhibe eficientemente la activación de la enzima Erk1/2 inducida por el activador de plasminógeno tisular (tPA) y también inhibe de forma eficaz la apoptosis generada por el péptido {be}-amiloide

Utilización de un compuesto inhibidor de la activación de la enzima Erk1/2 en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

Campo de la técnica

La presente invención se encuadra dentro del campo de la química médica y se refiere a la utilización de un compuesto de fórmula (I), que tiene tres anillos, uno de cinco átomos, otro de seis átomos y otro de siete átomos; o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como inhibidor de la enzima ERK1/2, en el tratamiento de una enfermedad mediada por la proteína-quinasa Erk1/2.

Más en particular, la presente invención se refiere a la utilización de un compuesto de amina primaria tricíclica de fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como inhibidor de la activación de la enzima Erk1/2 inducida por tPA. Igualmente, la presente invención se refiere a la utilización de composiciones farmacéuticas que contienen dicho compuesto como principio activo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer (EdA) o la epilepsia.

Antecedentes de la invención

Las proteína-quinasas activadas por mitógeno (MAPK) en mamíferos son serina/treonina quinasas que median las vías de transduccíón de señales intracelulares. Los miembros de la familia de las MAP quinasas comparten secuencias similares y dominios estructurales conservados e incluyen a las quinasas reguladas por una señal extracelular (Erk): las quinasas Jun N-terminales (JNK) y las quinasas p38.

Las Erks son un tipo de proteína-quinasas ampliamente expresado que está involucrado en diversas funciones, entre las que se incluyen la regulación de la meiosis, de la mitosis y funciones post-mitóticas en células diferenciadas.

El metabolismo de las Erks es activado por diversos estímulos distintos, incluyendo factores de crecimiento, mitógenos, citoquinas, infecciones virales y agentes carcinogénicos.

Las enfermedades neurodegenerativas constituyen un amplio capítulo dentro de la patología neurológica. Bajo este epígrafe se incluye un grupo de enfermedades de causa desconocida y que tienen como atributo común el curso progresivo de los síntomas, reflejo de la desintegración paulatina de una o varias partes del sistema nervioso. Todas ellas presentan algunas características clínicas comunes, por ejemplo en cuanto a su inicio insidioso y su curso progresivo, sin remisión alguna. Entre las enfermedades neurodegenerativas que afectan a las personas se encuentran la enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington o el ictus.

Las enfermedades neurodegenerativas no tienen un tratamiento etiológico y las actuaciones terapéuticas son sintomáticas en algunos casos y paliativas en todos ellos. Generan discapacidad y un terrible padecimiento físico y psíquico entre quienes las padecen y entre sus familiares.

Las repercusiones socioeconómicas son muy importantes, pues al propio proceso de la enfermedad hay que sumar el impacto psíquico, la merma en la calidad de vida, la incapacidad laboral, la pérdida de habilidades sociales, la carga física y psíquica de los cuidadores de estos pacientes y el enorme gasto económico que conlleva la atención social y sanitaria de todas estas personas.

En el artículo de M.G. Medina y col., EMBO J., 2005, 24, 1706-1716, se demuestra que la toxicidad del péptido β-amiloide esta mediada por el activador de plasminógeno tisular (tPA), a través de la activación de la enzima quinasa regulada mediante señal extracelular (Erk 1/2), por lo que un bloqueo de la toxicidad de tPA estaría ligado a un bloqueo de la toxicidad del péptido β-amiloide.

En el artículo revisado de S.O. Bachurin, Medicinal Chemistry Approaches for the Treatment and Prevention of Alzheimer's Disease, Med. Res. Reviews, 2003, 23 (1), 48-88, se describe que las nuevas estrategias en la búsqueda de nuevas aproximaciones terapéuticas se basan en las características morfológicas y bioquímicas de la EdA, y entre ellas se encuentra la identificación de compuestos que interfieren el metabolismo del péptido β-amiloide, ya que se considera que dicho péptido juega un papel clave en el desarrollo de los procesos neurodegenerativos en dicha enferme- dad.

En los artículos de J.A. Hardy y col., Science, 2002, 297: 353-356 y de D.J. Selkoe, J. Clin. Invest., 2002, 110:1375-1381 se describe que los depósitos de péptido β-amiloide son una de las principales causas de la muerte neuronal en la EdA.

El desarrollo de fármacos para el tratamiento de la EdA basado en la hipótesis del péptido β-amiloide ha sido objeto de numerosas solicitudes de patente.

Por ejemplo, en la solicitud de patente PCT WO-A-2007/017511 se describen nuevos derivados de 1,2-etilendiaminas sustituidas para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Dichos compuestos actúan como inhibidores de la ruptura mediante la β-secretasa del precursor del péptido β-amiloide. En las solicitudes de patente PCT WO-A-2007/017510, WO-A-2007/017509 y WO-A-2007/017507 también se describen 1,2-etilendiaminas sustituidas.

En la solicitud de patente PCT WO-A-2007/034329-A2 se describen nuevos derivados de piperazina para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer que también presentan una actividad inhibidora de la β-secretasa. En la solicitud de patente PCT WO-A-2006/085149 se describen derivados de adamantano con un grupo amina y piperazinas para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el péptido β-amiloide, por ejemplo para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. En la solicitud de patente PCT WO-A-2005/079779 se describen derivados de 1-aminociclohexano para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Dichos compuestos son antagonistas del receptor de NMDA y actúan como inhibidores de la formación del péptido β-amiloide, modificando también la deposición fibrilogénica del mismo. En la solicitud de patente europea EP-A-1305306 se describen derivados de 2-adamantiletilaminas para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer que actúan como antagonistas del receptor de NMDA. En la solicitud de patente europea EP-A-1143964 se describen derivados de 2-adamantanometanoamina que presentan una actividad antagonista del receptor de NMDA y que se emplean para el tratamiento de anomalías de la transmisión glutamatérgica, entre ellas la enfermedad de Alzheimer. En la solicitud de patente europea EP-A-0392059 se describe la utilización de aminoadamantanos que actúan como antagonistas del receptor de NMDA y que tienen un efecto anticonvulsivo, de modo que resultan apropiados para la prevención y el tratamiento de la isquemia cerebral. En la solicitud de patente WO-A-2007/034329 se describen nuevos compuestos derivados de quinolinas sustituidas para el tratamiento de trastornos causados por el péptido β-amiloide.

En la actualidad no existen tratamientos efectivos para detener, prevenir o revertir el progreso de la EdA.

Por su parte, la epilepsia comprende una diversa colección de trastornos que pueden llegar a afectar a millones de personas en todo el mundo. La terapia actual es sintomática y muchas personas sufren ataques que no pueden ser controlados mediante los medicamentos antiepilépticos actuales. Igualmente, no se dispone de un tratamiento profiláctico de la epilepsia, ni tampoco para la curación de dichos trastornos, a excepción de la resección neuroquirúrgica del tejido epiléptico en casos muy específicos.

En el artículo de A. Behrens y col., EMBO Journal, 2007, 26, 4891-4901, se describe que la activación de la proteína-quinasa Erk1/2 parece ser suficiente para desencadenar la epilepsia en ratones y, por tanto, es concebible que este mecanismo pueda jugar un papel importante en la etiología de algunas formas de epilepsia en humanos.

Por tanto, existe la necesidad de desarrollar potentes inhibidores de la activación de la ruta de señalización Erk1/2 que sean útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas a la activación de la proteína-quinasa Erk1/2 inducida portPA.

Objeto de la invención

Un objeto de la invención es la utilización de un compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcional mente junto con otros principios activos y/o excipientes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables, como principio activo en un medicamento para su utilización en el tratamiento de una enfermedad mediada por la proteína-quinasa...

1. Utilización de un compuesto de fórmula (I)

o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por la activación de la proteína-quinasa Erk1/2 en un paciente.

2. Utilización de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por la activación de la proteína-quinasa Erk1/2 en un paciente.

3. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la enfermedad mediada por la activación de la proteína-quinasa Erk1/2 es la enfermedad de Alzheimer y sus demencias relacionadas.

4. Utilización según las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada porque la enfermedad mediada por la activación de la proteína-quinasa Erk1/2 es la epilepsia.

5. Utilización según las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada porque la enfermedad mediada por la activación de la proteína-quinasa Erk1/2 es la enfermedad de Parkinson.

6. Utilización según las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada porque la enfermedad mediada por la activación de la proteína-quinasa Erk1/2 es la enfermedad de Huntington.

7. Utilización según las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada porque la enfermedad mediada por la activación de la proteína-quinasa Erk1/2 es el ictus.

8. Utilización según las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada porque la enfermedad mediada por la activación de la proteína-quinasa Erk1/2 es una enfermedad neurodegenerativa.

9. Utilización según la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque junto con el compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se emplean otros principios activos adicionales.

10. Utilización según la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque junto con el compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se emplea al menos un excipiente farmacéutico.