Utilización de agomelatina o N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida o uno de sus hidratos,

formas cristalinas y sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables como único principio activo para la obtención de un medicamento para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada

La presente invención se refiere a la utilización de agomelatina o N-[2-(7metoxi-1-naftil)etil]acetamida, de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

10 y también de sus hidratos, formas cristalinas y sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables, con el fin de obtener medicamentos para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada o TAG.

La agomelatina o N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida presenta la doble particularidad de ser, por un lado, agonista de los receptores del sistema 15 melatoninérgico y, por otro lado, antagonista del receptor 5-HT2C. Estas propiedades le confieren actividad en el sistema nervioso central y, más particularmente, en el tratamiento de la depresión mayor, depresiones estacionales, trastornos del sueño, patologías cardiovasculares, patologías del sistema digestivo, insomnios y fatigas debidas a desfases horarios, trastornos del apetito y obesidad.

En las patentes europeas EP 0 447 285 y EP 1 564 202 se describe la agomelatina, su preparación y su utilización terapéutica.

La solicitante ha descubierto ahora que la agomelatina o N-[2-(7-metoxi1-naftil)etil]acetamida, y también sus hidratos, formas cristalinas y sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables, posee propiedades interesantes que permiten su utilización en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada.

Caracterizado por una gran ansiedad sin causa aparente, el trastorno de ansiedad generalizada responde a criterios perfectamente definidos y constituye una entidad nosográfica independiente completa (300.02 - DSM IV - Manuel Diagnostique et Statistique des Troubles Mentaux, 4ª edición, American Psychiatric Association). Esta patología crónica acarrea numerosos trastornos asociados, en especial disfunciones cognitivas, más particularmente del pensamiento y las representaciones mentales, alteraciones del razonamiento, del juicio y, por consiguiente, del rendimiento, pero también acarrea trastornos psicomotores que son origen de torpeza, capacidades de reacción aminoradas, incluso anuladas (Wittchen HU y col., Arch. Gen. Psychiatry, 1994, 51 (5), 355364).

Por otro lado, la especificidad de este trastorno ya ha sido reconocida por las autoridades sanitarias europeas y americanas, que han editado “directrices” de desarrollo para las moléculas que reivindican específicamente esta indicación (Committee for Proprietary Medicinal Product (CPMP) /EWP/4284/02/ Londres 20 de enero de 2005 - Guideline on the clinical investigation for the treatment of medicinal products indicated for Generalized Anxiety Disorder).

Estudios epidemiológicos recientes demuestran una prevalencia de esta patología en aproximadamente un 5 a un 6% de la población general, con una tasa que puede llegar a alcanzar el 10% en el caso de mujeres de más de 40 años. Por consiguiente, el impacto de esta patología en términos de salud y economía es importante.

Actualmente no existe ningún tratamiento realmente satisfactorio y reconocido para el trastorno de ansiedad generalizada. Las benzodiazepinas han sido durante mucho tiempo el tratamiento de primera línea y siguen siéndolo en algunos países. El documento WO2006/096434 del estado actual de la técnica describe la utilización de flibanserina asociada con uno o más ansiolíticos para el tratamiento de trastornos de ansiedad. Del mismo modo, en el documento WO2005/002562 se da a conocer una asociación que contiene un inhibidor selectivo de la reabsorción de la serotonina y agomelatina para el tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad y otros trastornos afectivos.

Más recientemente se ha preconizado la administración de moléculas como venlafaxina, paroxetina o escitalopram. Sin embargo, estas diferentes categorías terapéuticas provocan numerosos efectos secundarios, siendo los más conocidos sedación, farmacodependencia, interacción con el alcohol y un impacto cardiovascular y/o sexual nada despreciable...

Por otro lado, en la mayoría de los casos, la interrupción de estos tratamientos se traduce en la aparición de un síndrome de discontinuación difícilmente aceptable por el paciente.

Por consiguiente, es necesario disponer de nuevos tratamientos para esta patología, como subraya la “directriz” CPMP.

La agomelatina, una nueva entidad química con propiedades farmacológicas innovadoras, ha demostrado ser eficaz en el episodio depresivo mayor en estudios clínicos de control placebo.

La solicitante ha descubierto actualmente que la agomelatina, gracias a sus propiedades farmacológicas, puede ser utilizada en el caso del trastorno de ansiedad generalizada.

Un estudio clínico contra placebo realizado en pacientes con trastorno de ansiedad generalizada ha permitido demostrar de forma significativa que la agomelatina constituye un tratamiento perfectamente adaptado a esta patología.

Por otro lado, además de la actividad observada en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada, la agomelatina presenta un buen perfil de aceptabilidad por los pacientes: en particular, la agomelatina no presenta los efectos secundarios asociados a las sustancias psicotrópicas clásicas. Entre estos efectos, el síndrome de discontinuación observado en la interrupción del tratamiento con las sustancias psicotrópicas clásicas es inexistente en el caso de la agomelatina, por lo que ésta constituye un tratamiento de primera categoría para esta patología.

Por consiguiente, la invención se refiere a la utilización de agomelatina, y también de sus hidratos, formas cristalinas y sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables, para obtener composiciones farmacéuticas para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada.

En particular, la invención se refiere a la utilización de la agomelatina obtenida en la forma cristalina II descrita en la solicitud de patente EP 1 564 202, para la obtención de composiciones farmacéuticas para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada.

Las composiciones farmacéuticas se presentarán en formas convenientes para la administración por vía oral, parenteral, transcutánea, nasal, rectal, perlingual, y en particular en forma de preparaciones inyectables, comprimidos, comprimidos sublinguales, pequeñas pastillas sublinguales (glossette), grageas, cápsulas, tabletas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, etc.

Además de la agomelatina, las composiciones farmacéuticas según la invención contienen uno o más excipientes o vehículos seleccionados de entre diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes de desintegración, absorbentes, colorantes, edulcorantes, etc.

A modo de ejemplo y de forma no limitativa se pueden mencionar:

 como diluyentes: lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, glicerina;

 como lubricantes: sílice, talco, ácido esteárico y sus sales de magnesio y de calcio, polietilenglicol;

 como aglutinantes: silicato de aluminio y magnesio, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y polivinilpirrolidona;

 como agentes de desintegración: agar, ácido algínico y su sal de sodio, mezclas efervescentes.

La posología útil varía en función del sexo, la edad y el peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la afección y los tratamientos eventualmente asociados, y se gradúa entre 1 mg y 50 mg de agomelatina cada 24 horas.

Preferentemente, la dosis diaria de agomelatina será de 25 mg, con posibilidad de aumentar a 50 mg al día.

Composición farmacéutica:

Fórmula para la preparación de 1.000 comprimidos con dosis de 25 mg: N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida 25 g Lactosa monohidrato 62 g Estearato de magnesio 1,3 g Povidona 9 g Sílice coloidal anhidra 0,3 g

Glicolato de celulosa-sodio 30 g

Ácido esteárico 2,6 g

Estudio clínico

5 Se llevó a cabo un estudio clínico contra placebo con 121 pacientes. Estos 121 pacientes se distribuyeron aleatoriamente en dos grupos paralelos y recibieron bien 25 mg de agomelatina al día o bien el placebo. Después de dos semanas de tratamiento y en caso de respuesta insuficiente, la dosis se aumentó en doble ciego a 50 mg en el caso de los pacientes con tratamiento de agomelatina mediante un sistema IVRS (Interactive Voice...

1. Utilización de agomelatina o N-[2-(7-metoxi-1-naftil)etil]acetamida o uno de sus hidratos, formas cristalinas y sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables como único principio activo para la obtención de un medicamento para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada.

2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque la agomelatina se obtiene en la forma cristalina II.

3. Composiciones farmacéuticas que contienen como único principio activo agomelatina o uno de sus hidratos, formas cristalinas y sales de adición de un ácido o una base farmacéuticamente aceptables, solo o en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para su utilización en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada.

4. Composición farmacéutica según la reivindicación 3, caracterizada porque la agomelatina se obtiene en la forma cristalina II.