Uso de toxina botulínica para tratar incontinencia urinaria.

El uso de una toxina botulino, en la preparación de una composición farmacéutica para tratar incontinencia urinaria.

Uso de toxina botulïnica para tratar incontinencia urinaria

Campo de la invenciïn La presente invenciïn proporciona el tratamiento la incontinencia urinaria que es incontinencia de esfuerzo. Esto se realiza como se expone en la reivindicaciïn 1.

Antecedentes de la invenciïn Muchas afecciones mïdicas en urologïa tienen su origen en una disfunciïn espïstica de los arcos reflejos sacros. Ejemplos de dichas afecciones incluyen el dolor pïlvico (por ejemplo, cistitis intersticial, endometriosis, prostadinia, sïndromes de inestabilidad uretral) , elementos miofasciales pïlvicos (por ejemplo, esfïnter elevador, dismenorrea,

fïstula anal, hemorroides) , incontinencia urinaria (por ejemplo, vejiga inestable, esfïnter inestable) , trastornos de la prïstata (por ejemplo, BPH, prostatitis, cïncer de prïstata) , infecciïn recurrente (secundaria a espasticidad del esfïnter) y retenciïn urinaria (secundaria a esfïnter espïstico, cuello de vejiga hipertrofiado) y disfunciïn neurogïnica de la vejiga (por ejemplo, enfermedad de Parkinson, lesiïn de la mïdula espinal, apoplejïa, esclerosis mïltiple, reflejo espasmïdico) .

“La afecciïn o trastorno urolïgico-neurolïgico” incluye muchas afecciones mïdicas en urologïa originadas en una disfunciïn y/o degeneraciïn espïstica de los arcos reflejos sacros. Ejemplos de dichas afecciones incluyen el dolor pïlvico (por ejemplo, cistitis intersticial, endometriosis, prostadinia, sïndromes de inestabilidad uretral) , elementos miofasciales pïlvicos (por ejemplo, esfïnter elevador, dismenorrea, fïstula anal, hemorroides) , incontinencia urinaria (por ejemplo, vejiga inestable, esfïnter inestable, motora o sensorial) , trastornos de la prïstata (por ejemplo, BPH, cïncer de prïstata) , infecciïn recurrente (secundaria a espasticidad del esfïnter) y retenciïn urinaria (secundaria a esfïnter espïstico, cuello de vejiga hipertrofiado) y disfunciïn neurogïnica de la vejiga (por ejemplo, enfermedad de Parkinson, lesiïn de la mïdula espinal, apoplejïa, esclerosis mïltiple, reflejo espasmïdico) y otras afecciones urolïgicas de una etiologïa nerviosa.

Ewing et al. en J. Urol (1982) 689 describen la inyecciïn subtrigonal de fenol para la incontinencia de esfuerzo secundaria a la inestabilidad de detrusor en hembras.

La presente invenciïn usa toxina botulïnica de tipo A. 35

Objetos y sumario de la invenciïn Es un objeto de la presente invenciïn proporcionar composiciones para uso en mïtodos seguros, econïmicos y extracorpïreos para el tratamiento de la incontinencia urinaria, que es incontinencia de esfuerzo.

Otros objetos de la invenciïn serïn muy evidentes para los expertos en la tïcnica.

De acuerdo con la presente invenciïn, se proporcionan composiciones para el tratamiento de la incontinencia urinaria, dichas composiciones se usan en mïtodos que comprenden la etapa de administrar una cantidad

terapïuticamente eficaz de al menos una toxina botulïnica de tipo A a dicho mamïfero que sufre de incontinencia urinaria que es incontinencia de esfuerzo. Es preferido que la neurotoxina inhiba la funciïn sinïptica. La neurotoxina induce una disfunciïn del terminal neuronal presinïptico mediante la uniïn especïfica y bloqueo de la liberaciïn de acetilcolina en las conexiones mioneurales. Esta neurotoxina es toxina botulïnica de tipo A (Botox, Allergen) .

La neurotoxina es segura, altamente selectiva y fïcil de suministrar, incluso cuando se combina con otras terapias. El suministro de la neurotoxina es por inyecciïn en la pared lateral de la vejiga.

Una cantidad terapïuticamente eficaz de la neurotoxina es la dosificaciïn suficiente para inhibir la actividad neuronal durante al menos una semana, mïs preferentemente un mes, lo mïs preferentemente durante aproximadamente 6 a 55 8 meses o mïs. La dosificaciïn puede ser una dosis ïnica o acumulativa (dosis en serie) y puede ser fïcilmente determinada por un experto en la tïcnica. La neurotoxina puede ser suministrada en serie (es decir, una vez al mes, una vez cada seis meses) con el fin de que pueda ser optimizado el efecto terapïutico. Este esquema de dosificaciïn es fïcilmente determinado por un experto en la tïcnica basïndose, por ejemplo, en el tamaïo del paciente y el estado que va a ser tratado, y dependerï de muchos factores, que incluyen la neurotoxina 60 seleccionada, el estado que va a ser tratado, el grado de irritaciïn y otras variables.

El tratamiento anteriormente mencionado debe ser particularmente ïtil para el control a largo plazo, sin necesidad de intervenciïn quirïrgica. Ademïs de ello, los mïtodos de la presente invenciïn proporcionan control de una manera altamente selectiva, sin los potenciales efectos secundarios y fallos de tratamiento asociados con las modalidades 65 de tratamiento actuales.

Descripciïn detallada de la realizaciïn preferida Aunque no se desean vinculaciones de carïcter teïrico, la base para el tratamiento de las afecciones neurolïgicasurolïgicas es la supresiïn o modulaciïn de la base neural para la regulaciïn disfuncional del tejido afectado. Por 5 ejemplo, la modulaciïn de la base neural de la disfunciïn glandular de prïstata puede ser realizada mediante cualquiera de los medios no quirïrgicos conocidos en la tïcnica. Estos medios pueden incluir, por ejemplo, bioretrocontrol, bloqueadores α, mïtodos farmacolïgicos y el uso de una o mïs neurotoxinas para inhibir la funciïn sinïptica en la glïndula afectada. Es preferido que la neurotoxina provoque una inhibiciïn de larga duraciïn de la funciïn sinïptica, preferentemente mayor que una semana, mïs preferentemente mayor que un mes, lo mïs preferentemente de seis a ocho meses o mïs. La neurotoxina preferida segïn la presente invenciïn es Botox (Allergen) .

La toxina puede ser formulada en cualquier formulaciïn farmacïuticamente aceptable. La toxina puede ser usada tambiïn en cualquier forma farmacïuticamente aceptable suministrada por cualquier fabricante.

De acuerdo con el mïtodo de la presente invenciïn, la neurotoxina es toxina botulïnica de tipo A. Las cantidades terapïuticamente eficaces de toxina botulïnica pueden ser cualesquiera cantidades o dosis que sean menos que una dosis tïxica, por ejemplo, menos de aproximadamente 3000 UI/macho de 70 kg, preferentemente entre 100 UI/macho de 70 kg a 1200 UI/70 kg. Las dosificaciones pueden ser proporcionadas en forma de una dosis ïnica o en forma de dosis divididas, por ejemplo, divididas en el transcurso de cuatro semanas.

La toxina botulïnica es administrada por inyecciïn en la pared lateral de la vejiga. Preferentemente, la neurotoxina es inyectada cada tres dïas hasta que se consigue un efecto terapïutico o hasta aproximadamente 2500 unidades.

Se usan las siguientes tïcnicas:

Preparaciïn de tejidos para microscopïa ïptica Los tejidos son fijados en paraformaldehïdo al 6% en tampïn de fosfato 0, 1 M, pH 7, 2, durante 24 horas, 30 deshidratados en alcohol calibrado y xileno, e incluidos en parafina. Las secciones son cortadas y teïidas con tintes apropiados, como hematoxilina/eosina.

Preparaciïn de tejidos para microscopïa electrïnica Los tejidos son recogidos y fijados en glutaraldehïdo al 2, 5% en tampïn de fosfato 0, 1 M, pH 7, 2, durante 1 hora a 4ïC, y seguidamente son incubados con tetrïxido de osmio al 0, 1% durante 1 hora e incluidos en EPON. Se preparan secciones de ultratina (80 nm) y se tiïen con citrato de plomo/acetato de uranilo y se examinan con un microscopio electrïnico (Philips, modelo 201) .

Tinciïn en tïnel para apoptosis El tejido es fijado e incluido como se describiï anteriormente. Los tejidos son desparafinizados y se hacen reaccionar con Proteinasa K (Boehringer) . Son adicionalmente tratados con peroxidasa y enzima TDT y colocados en un humidificador ajustado a 37ïC durante una hora. Las secciones son lavadas y se aïade anti-digoxigenina

peroxidasa durante 30 minutos, seguido de tinciïn con nïquel-DAB (diaminobenceno) .

Estudios de inmunohistoquïmica La presencia de los neuropïptidos VIP, SP, NPY, L-Enk y pïptido relacionado con el gen calcitonina (CGRP) asï

como la expresiïn del factor beta de crecimiento de transformaciïn (TFG-beta) , factor alfa de crecimiento de transformaciïn (TGF-alfa) , factor de crecimiento epidermal (EGF) y factor de crecimiento de fibroblastos bïsicos (bFGF) se determinï en tejidos prostïticos usando anticuerpos monoclonales apropiados. El uso de neurotoxinas da lugar a la atrofia prostïtica, que debe ser evitada por niveles inferiores de factores de crecimiento en el tejido prostïtico tratado.

Las secciones son incubadas durante una noche a temperatura ambiente... [Seguir leyendo]

1. El uso de una toxina botulïnica de tipo A en la preparaciïn de una composiciïn farmacïutica para tratar incontinencia urinaria, en el cual la incontinencia urinaria es incontinencia de esfuerzo, mediante el cual la composiciïn es inyectada en la pared lateral de la vejiga de un paciente humano.