Uso terapéutico simultáneo, separado o escalonado en el tiempo de al menos una neurotoxina botulínica y al menos un derivado opiáceo.

Producto que comprende:

- una neurotoxina botulínica, y

- un derivado opiáceo o su sal

para uso en el tratamiento de los dolores inflamatorios,

caracterizado por que la toxina botulínica y el derivadoopiáceo o su sal se administran a dosis sub-activas.

Uso terapéutico simultáneo, separado o escalonado en el tiempo de al menos una neurotoxina botulínica y al menos un derivado opiáceo La presente invención tiene como objeto un producto que comprende:

! una neurotoxina botulínica, y

! un derivado opiáceo o su sal

para usar en el tratamiento de dolores inflamatorios, caracterizado por que la neurotoxina botulínica y el derivado opiáceo o su sal se administran a dosis sub-activas.

Todavía en nuestros días, el dolor y, en particular, el dolor inflamatorio sigue siendo una patología difícil de aliviar o tratar.

Ahora bien, el empleo de los compuestos disponibles actualmente, que permiten reducir el dolor de forma satisfactoria, suele estar asociado a efectos secundarios indeseables (por ejemplo, sedación, habituación, hiperalgesia, riesgo de úlceras) .

Por consiguiente, se ha hecho necesario encontrar un medio para reducir estos riesgos de efectos secundarios. Esto permitiría mejorar el tratamiento del dolor.

Asimismo, el problema que se propone resolver la invención es el de encontrar un nuevo tratamiento del dolor inflamatorio.

Kidd y Urban (British Journal of Anaesthesia, 2001, 87 (1) :3-11) exponen los mecanismos de acción del dolor inflamatorio.

Kern et al. (Nervenartz, 75 (4) :336-340) describen el uso de la toxina botulínica de tipo A para el tratamiento de los dolores de miembros fantasmas en un paciente tratado con morfina. Se han propuesto múltiples teorías dirigidas a explicar el origen y los posibles mecanismos de acción del dolor de un miembro fantasma (véase, en especial, Anne Hill, 1999, Journal of Pain and Symptom Management, 17 (2) :125-142) . Sin embargo, ninguna de ellas ha hecho referencia a una causa o componente inflamatorio.

La solicitud WO 2006/005912 hace referencia al tratamiento de una glándula, de un órgano o de un conducto obstruido por un cálculo formado de manera natural, y señala que la toxina botulínica puede combinarse con un tratamiento analgésico. Esta publicación no menciona el uso de dosis sub-activas ni el tratamiento de dolores inflamatorios.

De forma inesperada, los presentes inventores ha puesto de manifiesto que la asociación de neurotoxina botulínica y de morfina o de un análogo o derivado de la morfina exhibe un efecto sinérgico potente en el tratamiento del dolor, hasta el punto de poder reducir considerablemente las dosis de toxina botulínica y de morfina que se administran al paciente, conservando un efecto analgésico equivalente. Efectivamente, estos dos principios activos, administrados a dosis sub-activas (es decir, a dosis que no producen por sí mismas un efecto terapéutico) , cuando están asociados producen un efecto terapéutico muy importante.

Con este objetivo, la presente invención propone un producto que comprende:

! una neurotoxina botulínica, y

! un derivado opiáceo o su sal

para utilizar en el tratamiento de dolores inflamatorios, caracterizado por que la toxina botulínica y el derivado opiáceo o su sal se administran a dosis sub-activas.

La invención ofrece ventajas decisivas, en particular la de reducir las dosis de morfina administradas. De hecho, las composiciones y productos descritos en la invención pueden usarse a dosis mucho más bajas en comparación con las dosis de morfina disponibles actualmente en el comercio y que se administran habitualmente. En otras palabras, para alcanzar el mismo efecto analgésico se inyecta una cantidad menor de morfina y de toxina botulínica. Para las mismas indicaciones terapéuticas se ha podido comprobar una reducción comprendida entre 10 a 70%, preferiblemente entre 25 a 50% de las dosis de administración (comparación entre unidades de toxinas y cantidad de morfina (mg/kg) inyectadas para obtener el mismo efecto biológico) .

Otra ventaja de las composiciones descritas en la invención es que provocan pocos efectos secundarios y, en especial, muchos menos efectos secundarios que las composiciones o productos de toxina botulínica o de morfina

conocidos hasta la fecha. En particular, la posibilidad de usar dosis bajas de las composiciones según la invención permite reducir de manera ventajosa los efectos secundarios. Entre los efectos secundarios de la toxina botulínica que se evitan pueden citarse los relacionados con la inmunogenicidad de la propia proteína, así como la disfagia, la ptosis o la debilidad muscular general, sin que esta lista sea exhaustiva. Igualmente, entre los efectos secundarios principales de la morfina que se evitan cabe citar estreñimiento, náuseas, vómitos, confusión, somnolencia, habituación e hiperalgesia.

Por último, la invención tiene la ventaja de poder ser puesta en práctica en todas las industrias, en especial las industrias farmacéuticas, veterinarias y cosméticas.

Ventajas y características adicionales de la invención aparecerán claramente tras la lectura de la descripción y de los ejemplos siguientes, que se ofrecen con fines meramente ilustrativos y no limitantes.

La presente invención describe, en primer lugar, una composición que comprende:

! una neurotoxina botulínica, y

! un derivado opiáceo o su sal.

Por la expresión neurotoxina botulínica se entiende una toxina botulínica que es una proteína libre (es decir, exenta de cualquier proteína que forme un complejo con ella) , o un complejo proteico, en donde dicho complejo proteico puede comprender, por ejemplo, hemaglutinina (proteína HA) , asociada a la toxina botulínica, o un fragmento proteico.

Por la expresión toxina botulínica se entiende una molécula que posee la actividad biológica de la toxina botulínica, que puede ser, por ejemplo, una proteína, un polipéptido, un péptido, una proteína de fusión, una proteína truncada, una proteína quimérica, una proteína mutada o una proteína recombinante.

Por la expresión actividad biológica de la toxina se entiende, en el contexto de la presente invención, una parálisis muscular o una inhibición de la exocitosis, en especial de la exocitosis de la acetilcolina o de otro neurotransmisor.

Por proteína, polipéptido o péptido se entiende, en el contexto de la presente invención, un polímero de aminoácidos, naturales o no, levógiros o no, dextrógiros o no.

Por proteína quimérica se entiende, en el contexto de la presente invención, una proteína obtenida después de la asociación de diferentes tipos de moléculas, por ejemplo, después de la asociación de lípidos, glicolípidos, péptidos, polipéptidos, proteínas, glicoproteínas, carbohidratos, polisacáridos, ácidos nucleicos, polietilenglicol, etc.

La toxina botulínica, en particular la toxina botulínica de tipo A1 (Dysport®, comercializada por Ipsen, o Botox®, comercializada por Allergan) se utiliza desde los años 1980 en el ser humano para el tratamiento de enfermedades/trastornos diversos y variados. Entre las enfermedades/trastornos que pueden ser tratados con toxina botulínica cabe citar, entre otros, los trastornos musculares (por ejemplo, el blefaroespasmo, la espasticidad del adulto o infantil o, incluso, el tortícolis) , la migraña, el dolor de origen muscular, el dolor neuropático, la diabetes, la hiperhidrosis (o sudoración excesiva) , la hipersalivación o, incluso, las arrugas.

La aplicación de toxinas botulínicas conocidas hasta la fecha hace referencia a su administración clásica, intramuscular, tal como se describe en los tratamientos mencionados. La inyección en el músculo provoca su parálisis transitoria, es decir, bloquea las contracciones musculares durante un periodo de tiempo determinado.

La neurotoxina botulínica, pura o prácticamente pura, se puede obtener a partir de un complejo proteico que comprende toxina botulínica, por ejemplo, según el método descrito en Current Topics in Microbiology and Immunology (1995) , 195, págs. 151-154. Se puede obtener una neurotoxina botulínica pura o prácticamente pura, por ejemplo, mediante la purificación de un medio de fermentación o caldo de cultivo que contiene una cepa de Clostridium botulinum, enriquecido por ejemplo con carne o proteínas alimentarias.

La composición descrita en la invención comprende:

! al menos una toxina botulínica, y

! al menos un derivado opiáceo o su sal.

De manera preferida, la composición según la invención comprende al menos una neurotoxina botulínica de tipo A, A1, A2, B, C, C1, D, E, F o G.

La neurotoxina botulínica de tipo A1 corresponde de hecho a la toxina botulínica clásica, que se denomina comúnmente toxina botulínica de tipo A, sin distinción del subtipo. La neurotoxina botulínica de tipo A1 se comercializa con los nombres DYSPORT®,... [Seguir leyendo]

1. Producto que comprende:

! una neurotoxina botulínica, y

! un derivado opiáceo o su sal

para uso en el tratamiento de los dolores inflamatorios, caracterizado por que la toxina botulínica y el derivado opiáceo o su sal se administran a dosis sub-activas.

2. Producto según la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de los dolores inflamatorios, caracterizado por que comprende al menos una neurotoxina botulínica de tipo A, A1, A2, B, C, C1, D, E, F o G.

3. Producto según una de las reivindicaciones anteriores para uso en el tratamiento de los dolores inflamatorios, caracterizado por que comprende al menos un derivado opiáceo o su sal, seleccionado entre análogos o derivados de la morfina, fentanilo, alfentanilo, codeína, dihidrocodeína, hidrocodona, oxicodona, hidromorfona, petidina, remifentanilo, sufentanilo, dextropropoxifeno, tramadol, buprenorfina, nalbufina, sulfato de morfina, hidrocloruro de hidromorfona o sulfato de morfina recubierto.

4. Producto según una de las reivindicaciones anteriores para uso en el tratamiento de los dolores inflamatorios, caracterizado por que comprende al menos un polisacárido o una mezcla de múltiples polisacáridos.

5. Producto según una de las reivindicaciones anteriores para uso en el tratamiento de los dolores inflamatorios, caracterizado por que comprende al menos un polisacárido que es el 2-hidroxietil almidón.

6. Producto según una de las reivindicaciones anteriores para uso en el tratamiento de los dolores inflamatorios, caracterizado por que comprende al menos un tensioactivo o una mezcla de múltiples tensioactivos, seleccionados entre tensioactivos catiónicos, aniónicos o no iónicos.

7. Producto según una de las reivindicaciones anteriores para uso en el tratamiento de los dolores inflamatorios, caracterizado por que comprende al menos un tensioactivo, seleccionado de los tensioactivos no iónicos del grupo de los polisorbatos.

8. Producto según una de las reivindicaciones anteriores para uso en el tratamiento de los dolores inflamatorios, caracterizado por que la toxina botulínica es un complejo proteico.

9. Producto según una de las reivindicaciones anteriores para uso en el tratamiento de los dolores inflamatorios, caracterizado por que la toxina botulínica es una proteína libre de cualquier proteína complejante.

10. Producto según una de las reivindicaciones anteriores para uso en el tratamiento de los dolores inflamatorios, caracterizado por que la toxina botulínica es una proteína recombinante.

11. Producto según una de las reivindicaciones anteriores para uso en el tratamiento de los dolores inflamatorios, caracterizado por que la toxina botulínica se administra por inyección intramuscular o subcutánea.

12. Producto según una de las reivindicaciones anteriores para uso en el tratamiento de los dolores inflamatorios, caracterizado por que el derivado opiáceo o su sal se administra por una vía seleccionada entre la vía tópica, oral, parenteral, intramuscular, intravenosa o subcutánea.

13. Producto según una de las reivindicaciones anteriores para uso en el tratamiento de los dolores inflamatorios, caracterizado por que se presenta en forma líquida.