Uso terapéutico de las diaminofenotiazinas.

Un compuesto de 3,7-diaminofenotiazina (DAPTZ) en una forma reducida cristalina estable para su uso en un método de tratamiento o de profilaxis de un trastorno cognitivo o del SNC en un paciente,

en donde dicho trastorno es uno que sea susceptible al tratamiento mediante dicho compuesto de DAPTZ,

método que comprende administrar por vía oral a dicho paciente una dosis unitaria que contiene dicho compuesto de DAPTZ como principio activo,

en donde el paciente es alguien al que se ha evaluado que padece un trastorno hematológico, los efectos de dicho trastorno hematológico se pueden agravar, por otra parte, debido al compuesto de DAPTZ.

Uso terapéutico de las diaminofenotiazinas Campo técnico

La presente invención se refiere en general a métodos y materiales para usar en el tratamiento o profilaxis de las enfermedades, por ejemplo trastornos cognitivos, usando diaminofenotiazinas. En particular, se refiere a tratamiento que tienen propiedades farmacocinéticas mejoradas.

Antecedente de la técnica

Se ha demostrado anteriormente que los compuestos de 3,7-diaminofenotiazina (DAPTZ) inhiben la agregación de proteína tau y alteran la estructura de las PHF, e invierten la estabilidad proteolítica del núcleo de la PHF (véase el documento WO96/30766, F Hoffman- La Roche). Se ha descrito el uso de dichos compuestos para el tratamiento y profilaxis de diferentes enfermedades, incluyendo la EA y la enfermedad de los cuerpos de Lewy, e incluye cloruro de metiltionio ("MTC").

El documento WO96/30766 describe, en el caso de la administración oral, una dosis diaria de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 700 mg, preferentemente de aproximadamente 150mg a aproximadamente 300 mg, dividida preferentemente en 1-3 dosis unitarias.

Otras divulgaciones de las fenotiazinas en el campo de los trastornos neurodegenerativos incluyen los documentos WO 02/075318, WO 2005/030676.

Se ha descrito en la materia que los compuestos DAPTZ pueden aparecer en forma cargada (oxidada) y forma no cargada (reducida o "leuco"). También se sabe que la absorción celular de estas difiere. Además, se sabe que dichos compuestos podrían, en principio, tener efectos hematológicos adversos y otros efectos secundarios en determinadas dosis.

El documento WO 02/055720 (The University Court of the University of Aberdeen) describe el uso de formas reducidas de diaminofenotiazinas específicamente para el tratamiento de varias enfermedades de agregación de proteínas, aunque la divulgación se refiere principalmente a las tauopatías. El documento WO 02/055720 describe un modelo farmacocinético preliminar basado en estudios de datos de excreción urinaria realizados en seres humanos, perros y ratas por DiSanto y Wagner, J Pharm Sci 1972, 61:1086-10 90 y 1972, 61:1090-10 94 y Moody et al., Biol Psych 1989, 26: 847-858. Se resalta además que la única forma de azul de metileno que atraviesa la barrera hematoencefálica tras su administración iv es la forma reducida. Basándose en la actividad in vitro de las formas reducidas de las diaminofenotiazinas de dicho documento, se sugirió una dosis diaria de 3,2-3,5 mg/kg, y también se han descrito dosis de 20 mg tds, 50 mg tds o 100 mg tds, combinadas con una cantidad doble de ácido ascórbico en mg de forma que se activara más del 90 % de la reducción antes de la ingestión.

Sin embargo, el documento WO 02/055720 no proporciona un modelo que integre los niveles de datos sanguíneo como el descrito por Peter et al. (2000) Eur J Clin Pharmacol 56: 247-250 ni proporciona un modelo validado por datos de un ensayo clínico. De hecho, como se describe a continuación, los datos de Peter et al. data contradicen los datos anteriores de DiSanto y Wagner en lo que se refiere a la semivida de eliminación terminal.

May et al. (Am J Physiol Cell Physiol, 2004, Vol. 286, pp. C1390-C1398) mostraron que los eritrocitos humanos reducen y captan secuencialmente MTC es decir que las células no captan el propio MTC, sino que en su lugar captan la forma reducida de MTC que atraviesa la membrana celular. También demostraron que la velocidad de captación es dependiente de las enzimas; y que tanto MTC como MTC reducido se concentran en las células (el MTC reducido se reequilibra ya en el interior de la célula para formar MTC).

Sin embargo, la optimización de una dosis terapéutica adecuada de los compuestos DAPTZ tales como MTC, y su formulación, en particular para optimizar la actividad deseada o minimizar los efectos secundarios adversos son problemas complejos. Una barrera importante para ello es la falta de un modelo farmacocinético adecuado. Así, puede considerarse que la provisión de un modelo de ese tipo, y por tanto la enseñanza para resolver uno o más de dichos problemas, proporcionaría una contribución a la técnica.

La solicitud PCT/GB2007/001103 no publicada de fecha anterior describe compuestos que incluyen:

H

Me HCI Me

HCI

Se puede considerar que estos compuestos son una forma reducida estabilizada en comparación con, por ejemplo,

El documento PCT/GB2007/001103 describe dosis unitarias que comprenden de 20 a 300 mg de los compuestos DAPTZ descritos en dicho documento por ejemplo, 30 a 200 mg, por ejemplo 30 mg, 60 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg. Una dosis adecuada del compuesto de DAPTZ está en el intervalo de aproximadamente 100ng a aproximadamente 25 mg (más normalmente de aproximadamente 1 pg a aproximadamente 10 mg) por kilogramo de peso corporal del sujeto por día por ejemplo 100 mg, 3 veces al día, 150 mg, 2 veces al día, 200 mg, 2 veces al día.

Descripción de la invención

El cloruro de metiltioninio ("MTC") es el principio activo de una preparación farmacéutica patentada (denominada como "rember ") que se desarrolló para el tratamiento de la EA y demencias relacionadas. Se ha realizado un ensayo clínico en el que se ha demostrado la eficacia terapéutica durante 50 semanas de tratamiento en la EA de leve a moderada.

Con los datos de dicho ensayo clínico, los presentes inventores han desarrollado un modelo farmacocinético novedoso completamente integrado aplicable a la dosis oral de los compuestos de DAPTZ incluyendo, pero sin limitación, MTC. El modelo tiene implicaciones importantes para definir los parámetros que determinan la dosificación oral óptima en términos de seguridad y eficacia, e implica nuevas modalidades de tratamiento para el tratamiento de los trastornos cognitivos. Se ha demostrado que el nuevo modelo es preciso porque predice la excreción urinaria, y predice correctamente la cinética en el compartimento del tejido cerebral verificado en el estudio con cerdos.

En resumen, el ensayo clínico mostró que el MTC tiene dos acciones farmacológicas sistémicas: efectos cognitivos y efectos hematológicos, pero inesperadamente, estas acciones se pueden separar. Específicamente, los efectos cognitivos no muestran una relación dosis-respuesta monotónica, mientras que los efectos hematológicos sí lo hacen. Los inventores proponen que dos especies diferentes son las responsables de ambos tipos de actividad farmacológica: MTC absorbido como la forma Leuco-MT no cargada que es la responsable de la actividad cognitiva beneficiosa, y MTC absorbido como especie dimérica oxidada que es la responsable de la oxidación de la hemoglobina. Puesto que estos efectos son mecánicamente diferentes, se pueden manipular por separado tal como para maximizar la biodisponibilidad del principio terapéuticamente activo (eficaz cognitivamente).

Así, estos hallazgos tienen importantes implicaciones para la dosificación de ambos compuestos, DAPTZ oxidado o leuco-DAPTZ, en cada caso para maximizar la actividad terapéutica y, por tanto, reducir los efectos secundarios mediante la optimización de un régimen terapéutico y formulación relevante para el agente en cuestión.

Compuestos de DAPTZ oxidados - formas de disolución rápida (no forman parte de la invención)

Como puede observarse en la Figura 31 A, existe una etapa de pérdida de eficacia, ya que el porcentaje de disolución de la cápsula observado a 30 minutos cae por debajo del 20 %. Esto confirma que una disolución rápida es un punto crítico de la actividad terapéutica, y se puede explicar por el papel fundamental del estómago en la absorción del resto metiltioninio (MT) en su forma terapéuticamente eficaz.

Específicamente, de acuerdo con la hipótesis de la disolución retardada, una forma de MT bastante diferente es la responsable de los efectos hematológicos secundarios. Se postula que se trata de un dímero, cuya formación se favorece en las condiciones alcalinas del intestino delgado y parte final del intestino grueso. Por tanto, los efectos hematológicos secundarios observados en el ensayo clínico fueron una consecuencia específica de la formulación de la cápsula de gelatina utilizada en el estudio (y, en particular, su velocidad de disolución - véase la Figura 7) en lugar de ser una característica inherente del propio resto MT, si se absorbe en el estómago.

Por tanto, en el diseño de una formulación mejorada de MTC u otros compuestos de DAPTZ, la consecución de la eficacia prevista está determinada de forma importante por el requisito de que la disolución del producto médico en investigación (es decir, comprimido o cápsula) sea mayor del 50 % en 30 minutos en condiciones normalizadas.

MTC.

Así,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de 3,7-diaminofenotiazina (DAPTZ) en una forma reducida cristalina estable para su uso en un método de tratamiento o de profilaxis de un trastorno cognitivo o del SNC en un paciente, en donde dicho trastorno es uno que sea susceptible al tratamiento mediante dicho compuesto de DAPTZ,

método que comprende administrar por vía oral a dicho paciente una dosis unitaria que contiene dicho compuesto de DAPTZ como principio activo,

en donde el paciente es alguien al que se ha evaluado que padece un trastorno hematológico, los efectos de dicho trastorno hematológico se pueden agravar, por otra parte, debido al compuesto de DAPTZ.

2. Un compuesto de DAPTZ en una forma reducida cristalina estable para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la dosis unitaria es una formulación de liberación retardada del compuesto de DAPTZ reducido a una concentración entre 100-1000 mg.

3. Un compuesto de DAPTZ en una forma reducida cristalina estable para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la formulación de liberación retardada libera menos de <50 % en 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas u 8 horas.

4. Un compuesto de DAPTZ en una forma reducida cristalina estable para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la formulación comprende como máximo un 5 % en peso de compuesto de DAPTZ oxidado.

5. Un compuesto de DAPTZ en una forma reducida cristalina estable para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el trastorno cognitivo o del SNC es una tauopatía.

6. Un compuesto de DAPTZ en una forma reducida cristalina estable para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el trastorno cognitivo o del SNC se selecciona entre:

(i) enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva (PSP), demencia frontotemporal, demencia frontotemporal con parquinsonismo vinculado al cromosoma 17, complejo de desinhibición-demencia-parkinsonismo-amiotrofia, degeneración palido-ponto-nigral, síndrome de Guam-ALS; degeneración palido-nigro-luysiana, degeneración corticobasal, o (¡i) es un deterioro cognitivo leve, o

(iii) es una sinucleopatía, que es opcionalmente la enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewis, atrofia multisistémica, parkinsonismo inducido por fármacos o fallo autónomo puro (PAF).

7. Un compuesto de DAPTZ en una forma reducida cristalina estable para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde se sabe que el paciente padece una hemoglobinopatía que es opcionalmente anemia falciforme, talasemia, metahemoglobinemia; una anemia que es opcionalmente una anemia hemolítica; una neoplasia hematológica que es opcionalmente linfoma, mieloma, plasmacitoma o leucemia, una coagulopatía que es opcionalmente hemofilia.

8. Un compuesto de DAPTZ en una forma reducida cristalina estable para su uso de acuerdo con la reivindicación 7 en donde el paciente tiene más de 70 años de edad y está sometido a una dolencia anémica relacionada con la edad que es opcionalmente displasia mieloide.

9. Un compuesto de DAPTZ en una forma reducida cristalina estable para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde dicho compuesto de DAPTZ se selecciona entre compuestos de las siguientes fórmulas y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de los mismos:

en la que:

cada uno de R1 y R9 se selecciona independientemente entre: -H, alquilo Ci^, alquenilo C2-4 y alquilo C1-4 halogenado;

cada uno de R3NA y R3NB se selecciona independientemente entre: -H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4 y alquilo C1-4 halogenado;

cada uno de R7NA y R7NB se selecciona independientemente entre: -H, alquilo C1-4, alquenilo C2-4 y alquilo C1-4 halogenado;

cada uno de HX1 y HX2 es independientemente un ácido prótico.

10. Un compuesto de DAPTZ en una forma reducida cristalina estable para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde cada uno de R1 y R9 es independientemente H.

11. Un compuesto de DAPTZ en una forma reducida cristalina estable para su uso de acuerdo con la reivindicación 9 o la reivindicación 10, en donde cada R3NA y R3NB y R7NA y R7NB es independientemente -Me, -Et, -nPr, -nBu, -CH2- CH=CH2 o -CFs.

12. Un compuesto de DAPTZ en una forma reducida cristalina estable para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en donde cada uno de los grupos -N(R3NA)(R3NB) y -N(R7NA)(R7NB) es: -NMe2.

13. Uso de un compuesto de DAPTZ en una forma reducida cristalina estable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la preparación de una dosis unitaria de un medicamento para su uso en el método definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

14. Un compuesto de 3,7-diaminofenotiazina (DAPTZ) en una forma reducida cristalina estable para su uso en un método para marcar una proteína agregada relacionada con enfermedad asociada a un trastorno neurodegenerativo en el cerebro de un paciente, tal como para pronosticar o diagnosticar dicho trastorno, en donde dicha proteína agregada relacionada con enfermedad es una que es susceptible al mareaje mediante dicho compuesto de DAPTZ, método que comprende administrar por vía oral a dicho paciente una unidad de dosificación que contiene dicho compuesto de DAPTZ como principio marcado activo,

en donde el paciente es alguien al que se ha evaluado que padece un trastorno hematológico, los efectos de dicho trastorno hematológico se pueden agravar, por otra parte, debido al compuesto de DAPTZ.

15. Un compuesto de DAPTZ en una forma reducida cristalina estable para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el compuesto de DAPTZ es como se ha definido en una reivindicación de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12.

16. Un compuesto de DAPTZ en una forma reducida cristalina estable para su uso de acuerdo con la reivindicación 14 o la reivindicación 15, en donde el compuesto de DAPTZ incorpora, está conjugado con, está quelado con, o está asociado de cualquier otra forma con una o más etiquetas detectables opcionalmente seleccionados entre: isótopos, radioisótopos, átomos emisores de positrones, etiquetas de resonancia magnética, colorantes, marcadores fluorescentes, grupos antigénicos o restos terapéuticos.